急性脑梗塞溶栓治疗PPT课件

1、.,1,急性脑梗塞溶栓治疗,.,2,提要,一. 缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据 二. 溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择 三. 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 四. 筛选溶栓治疗患者的策略 五、 溶栓的风险管理 六. 溶栓经典病例 七. 小结和展望,.,3,一.缺血性脑卒中的概论,脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。 脑卒中年发病率为185-219/10万人，估计每年有200万人新发脑卒中，每年死于脑血管病150万人，存活的脑卒中700万人。脑血管病是我国人口总死亡第二位原因，脑卒中2/3的人致死

2、或致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120亿元人民币。,.,4,临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。 时间对卒中诊疗的重要性 ： 缺血性卒中每小时丢失1亿2千万神经元、8300亿突触和447英里髓鞘。,.,5,脑血栓形成的病理生理学,缺血半暗带的形成、演变和临床意义 急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带（ischemic Penumbra ）组成。 急性脑梗死发生后，在中心坏死区的周围形成缺血半暗带。缺血半暗带内仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元。如果血

3、流迅速恢复，损伤是可逆的，脑代谢障碍可恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。 保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。,.,6,脑缺血的病理生理学：中心缺血区与缺血半暗带,坏死区域核心,半暗带,起病后1小时,缺血与时间的关系,低灌注区,.,7,缺血半暗带，溶栓治疗的基础,起病后3小时,.,8,3,挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础,梗死中心,缺血半暗带,血凝块,.,9,急性缺血性脑梗死的处理溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段,.,10,缺血性卒中的处理溶栓治疗,.,11,卒中生存链,卒中生存链 ： ? 急性卒中后治疗时间窗很窄:及时评价和诊断至关重要。 ? 医院急

4、诊科必须建立快捷高效的鉴别和评价渠道。 ? “卒中生存链”被认为是鉴别、评价和治疗的标准模式 ? 卒中早期综合管理 ?卒中早期综合干预可改善卒中预后。建立卒中单元。 ?血糖、血压、体温、补氧。,.,12,缺血性卒中分期,? 按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒 中分为： ?超早期，为发病的小时内； ?早期，为发病的672小时内； ?急性后期，为发病的72小时1周内； ?恢复期，发病的一周后。,.,13,对缺血性卒中为何采取溶栓治疗？,缺血性卒中溶栓治疗的理由 ： ?早期恢复供血 ?缩短缺血损害的时间 ?缩小梗死体积 ?使可逆性损害的缺血组织恢复 ?改善神经损害,.,14,二.溶栓的适应症、禁

5、忌症及治疗药物的选择,.,15,溶栓的适应症、禁忌症,适应症 1、发病4.5小时以内（rtPA)或6小时内（尿激酶） 2、脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重， NIHSS评分4-25分。 3、头部CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。 4、1880岁。 5、患者或者家属签署知情同意书。,.,16,不可用于有高危出血倾向者，如： 已知出血体质； 口服抗凝血药，INR大于1.5； 目前或近期有严重的或危险的出血； 已知有颅内出血史或疑有颅内出血； 疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态； 近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史。 最近（10天内）曾进行有创的心

6、外按压、分娩或非压力性血管穿刺； 严重的未得到控制的动脉高血压； 细菌性心内膜炎或心包炎； 急性胰腺炎； 最近3个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史； 出血倾向的肿瘤； 严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎； 最近3个月内有严重的创伤或大手术。,禁忌症,.,17,治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌： 缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间； 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善； 经临床（NIHSS25）和/或影像学检查评定为严重脑卒中； 脑卒中发作时伴随癫痫发作； CT扫描显示有颅内出血迹象； 尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑

7、蛛网膜下腔出血； 48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限； 有脑卒中史并伴有糖尿病； 近3个月内有脑卒中发作； 血小板计数低于100109/L； 收缩压高于185毫米汞柱或舒张压高于110毫米汞柱，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压； 血糖低于2.8mmol/L（50 mg/dl）或高于22.2mmol/L（400mg/dl）。,补充禁忌症,.,18,溶栓药物选择,溶栓药物选择 rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级 推荐的首选溶栓药物。 链激酶 高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。 尿激酶 只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶 栓治疗。 不过中

8、国卒中指南仍首先推荐使用rtPA *2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用 瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（III类建议，证据水平C)。 中国脑血管病防治指南经过严格选择的3H的AIS,应积极采用溶栓治 疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代 。,.,19,药物的选择,药物的选择 ?链激酶 streptokinase SK 第一代 ?尿激酶 urokinase UK 第一代 ?沙芦普酶 saruplase or scu-PA 第二代 ? 阿尼普酶 anistreplase or APSAC 第二代 ? 阿替普酶 alteplase

9、第二代 ? 西替普酶 silteplase 第二代 ?那替普酶 nalteplase 第二代 ? 雷特普酶 reteplase,.,20,rt-PA 化学结构,特征： 1、与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效 2、纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统 3、 半衰期短（4-5)起效快，体内无蓄积,指状结构 生长因子 Kringle结构域1 Kringle结构域2 蛋白酶,.,21,rt-PA 药物作用机理,1. rt-PA 与血栓上的网状纤维蛋白结合,2. rt-PA 将纤溶酶原活化成纤溶酶,3. 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解,4. 作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活

10、性,.,22,rt-PA的作用机理,rt-PA的作用机理： ? 一种存在于血管内皮的丝氨酸蛋白酶 ?有相对的血栓纤维蛋白亲和性和选择性 ?静脉应用时，在循环系统中呈相对非活性状态,.,23,rt-PA对凝血系统的影响到底有多大,.,24,rt-PA对凝血系统的影响到底有多大,正常用量:只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降 。 药物过量：如发生严重的出血，建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血，如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂 。,.,25,rt-PA的代谢,周边室的残留量，其半衰期约为40分钟。,.,26,rt-PA总体利益/风险比例分析？,总的来说，NINDS研究表明，在0.9

11、mg/kg的剂量下使用rt-PA治疗90天后，获得良好的功能恢复的病人比安慰剂组多11-13%。所以，在每1000个使用爱通立治疗缺血性脑卒中的病人中，会有大约130个病人获得独立生活能力。但是，这1000个病人中，发生症状性颅内出血的病人比安慰剂组多30人。但是，使用爱通立进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导致高的死亡和高的不良预后。,.,27,rt-PA药代动力学,rt-PA血药浓度曲线,100%,50%,25%,5 10 20,血 浆 浓 度,时间,Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemos

12、tatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501.,.,28,rt-PA脑梗死用法与用量,推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂量为90 毫克），总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。 治疗应在症状发作后的3小时内开始。,.,29,在症状发生的最初24小时内， rt

13、-PA与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。 在使用rt-PA的24小时以内应避免使用阿司匹林或静脉给予肝素。若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞发生），则剂量不得超过10,000国际单位，并由皮下注射给药。,rt-PA 脑梗辅助治疗,.,30,rt-PA临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型 ： 表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血 内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血 。,rt-PA不良反应,详情请见产品说明书,.,31,如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。 因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予

14、凝血因子。 大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。 如在出血发生的4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。 纤维蛋白原水平为1克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。,rt-PA不良反应处理方法,.,32,显著改善3个月时的神经功能,rt-PA 安慰剂,NINDS rt-PA研究:治疗3个月时NIHSS评分良好转归的患者比例1,50 40 30 20 10 0,NINDS(Part1) n=144 n=147,NI

15、NDS(Part2) n=168 n=165,NIHSS评分良好转归的患者比例(%),38%,21%,31%,20%,P=0.002,P=0.033,（NIHSS评分良好转归：1分）,rt-PA的疗效与安全性,.,33,NINDS rt-PA研究：发病后3小时内注射rt-PA 的患者在各时间段的生存率1,rt-PA的疗效与安全性降低3个月内的患者死亡率,.,34,rt-PA -小结,rt-PA的特性,对中风患者的临床益处,半衰期 4-5min 抗原性 无 过敏反应 无,代谢快，降低不良反应 不产生自身抗体 安全,.,35,美国FDA，于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA0.9mg/kg（总

16、量90mg)为缺血性卒中发病3小时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案; 欧盟2002年批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案; SFDA于2002年8月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案.,确切的疗效与安全性使rt-PA 获得FDA、欧盟和SFDA批准上市,rt-PA使用批准,.,36,三、溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐,.,37,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS（美国）,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III (欧洲),1996,1997,1998,1999,2000,2001

17、,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET（澳大利亚）,SITS-ISTR（欧盟）,静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾),上市前研究,适应症先后获得欧美批准,荟萃分析,上市后观察,时间窗的扩大,.,38,NINDS 研究(美国）疗效结果,50 40 30,P=0.21,NIHSS 中位数 8 12,n=168,n=165,P0.05

18、,0-1,95-100,0-1,1,OR:1.7,rt-PA显著改善早期及3个月时的神经功能,.,39,NINDS 研究(美国） 疗效及安全性结果,36小时内发生 ICH,P0.001,NIHSS prior to Rx,患者获得良好预后比率(%) 3 个月mRS 0-1 评分,3个月后良好预后,不同的亚组分析均显示rt-PA的有效性，随访证实这样的益处可持续达1年,症状性颅内出血比例稍高，但无症状性颅内出血相似。,.,40,slide 40,SITS-MOST研究与汇总随机对照研究的比较基线数据,Data from Wahlgren N et al. Lancet 2007; 369: 27

19、5282.,.,41,Wahlgren et al. Lancet 2007; 369: 275282.,SITS-MOST研究与汇总随机对照研究的比较 疗效及安全性结果,上市后治疗的疗效及安全性与临床试验的结果接近,*S ICH在不同的试验中规定是不一样的，为统一起见，我们仅特指症状性脑实质出血2型,.,42,52,slide 42,SITS-MOST研究与汇总对照研究的结果比较有经验中心与新中心,SITS-MOST 新中心,汇总的随机对照研究 (RCTs),SITS-MOST 有经验中心,Proportion (%),Wahlgren N et al. Lancet 2007; 369:

20、826.,0,18,20,16,14,12,10,8,6,4,2,60,58,56,54,50,48,46,44,研究显示：有经验的中心与新中心相比，不论是症状性颅内出血的发生率还是3个月功能自理的程度均无明显差异,.,43,slide 43,SITS-MOST研究3个月功能独立结果rt-PA组显著优于安慰剂组,汇总随机对照研究安慰剂组03 小时 (n=465),汇总随机对照研究rt-PA组03 小时 ( n=463),SITS-MOST(n=6,136),Wahlgren N et al. Lancet 2007; 369: 275282.,SITS-MOST研究显示：可以再将功能独立的患者

21、比例增加 5%,39%,49%,55%,汇总随机对照研究证明：与安慰剂相比，应用rt-PA溶栓治疗可以使3个月功能独立的患者增加 10%,.,44,rt-PA全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物,.,45,rt-PA被各国指南均以A级推荐在急性缺血性脑卒中早期患者首选静脉溶栓治疗,美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓,2009年月欧洲卒中组织（ESO）对静脉溶栓治疗的最新更新 推荐在缺血性卒中症状发作3小时内给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克

22、)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴 (I级推荐, A级证据)。 推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴 (I级推荐, A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。,.,46,欧洲卒中协会（ESO）2008年指南： 发病3-4.5小时的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的 （ I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践; 多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规 （III级推荐，C级证据）； 卒中导致的癫痫

23、若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静脉使用rtPA （IV级推荐，GCP） ； 在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用 （III级推荐，C级证据）,.,47,四、筛选溶栓治疗患者的策略,溶栓方法 ?静脉溶栓 ?动脉溶栓 ?颈动脉联合溶栓 ?机械取栓抽吸,.,48,静脉溶栓,NINDS 试验rt-PA3小时内静脉溶栓，更多患者获得良好的预后（mRS=0,1）,.,49,NINDS 试验静脉溶栓的里程碑,?试验证实，静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血 风险 （症状性颅内出血率，rt-PA 6.4%, 安慰剂 0.6%)，但是3月时整体死亡率并没有相应增加（ rt-PA 17%, 安慰剂

24、 21%)， 并且3月时预后良好的比例显著增加（rt- PA 39%, 安慰剂 26%) ?发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法,.,50,汇总分析证实 静脉溶栓治疗时间越早，患者获益的可能越高 包括NINDS的六个试验汇总分析，包括2775个接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,研究显示在如果34.5小时应用rt-PA溶栓治疗，与安慰剂组对比，获得良好预后的患者OR值为1.4。,.,51,扩大时间窗溶栓,1995 2008 扩大时间窗溶栓 急性卒中治疗13年来最大的进步 欧洲协作性急性卒中研究-3 （ECASS3）,.,52,ECASS-3试验,ECASS-3试验的意义和启示 ?ECASS3

25、试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步 ?强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以 避免使大量患者丧失有效治疗机会 ?ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。 ?应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，推动医疗中心对患者的及时识别和正确处理,.,53,SITS-ISTR试验,SITS-ISTR最新分析：扩大溶栓时间窗挽救更多患者 ?欧洲学者的一项研究表明，2008年9月以来，卒中发病后34.5小时内接受溶栓治疗的患者人数迅速增加，入院至治疗时间也并未延长。3小时后治疗的安全性和功能转归稍逊于3小时内，但扩大时间窗为无法接受早期治疗的患

26、者提供了溶栓机会。 Lancet ，2010,.,54,中国溶栓治疗,中国溶栓治疗 ? “九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死（发病6小时内）。 ? 多中心随机双盲安慰剂对照临床研究 ? A组155例，接受UK150万IU； ? B组162例，接受UK100万IU； ? C组148例，接受安慰剂。 ? 采用欧洲卒中量表（ESS）、Barthel指数（BI）及改良Rankin量表 （MRS）评价神经功能状况。,.,55,中国溶栓治疗,? 90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、B组优于C组， A组与B组之间无明显差异，总死亡率3组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异?

27、 ? 结论认为静脉应用UK对急性脑梗死有效且相对安全? 国家”九五”公关课题协作组. 急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗. 中华神经科杂志2002, 35: 210-213,.,56,国外指南,2007ASA/AHA 发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐） 2008 ESO 推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余物60分钟静脉点滴(I级推荐, A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症

28、的使用范围。,.,57,各国指南,2009 ASA/AHA 卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。 update （I类建议，B级证据） 2010中国指南 对缺血性脑卒中发病3h内 （I级推荐，A级证据）和34.5h （I级 推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。,.,58,静脉溶栓的优势和劣势,静脉溶栓的优势和劣势 优势 劣势 ? 方法简单，使用方便 ? 治疗时间窗较窄 ? 可以快速启动溶栓 ? 更多溶栓药物用量 ? 不需要特殊的介入设备，无 需血管造影 ? 更多影响全身纤溶系统 ? 经过培训后，多数医院都可以开展 ? 开

29、通血管疗效确切，可以改善预后 ? 拥有充分、坚实、可靠的循症医学证据 ? 费用相对动脉溶栓便宜,.,59,动脉溶栓,? “由于缺少设计良好的具有足够效能的前瞻性随机试验，动脉溶栓在改善患者临床 转归方面的价值仍然存在争议，目前的证据大多来自病例系列研究。即使对于残疾 和死亡风险极高的基底动脉闭塞，动脉溶 栓也存在争议” Circulation,2009,119:2235-2249,.,60,动脉溶栓相关临床试验,? 1998年，PROACT I: 26 例前尿激酶，14例安慰剂，症状发作的中位时间5.5小时，结果：血管再通与前尿激酶的使用相关，出血转化导致症状在24小时内恶化的比例前尿激酶组(

30、15.4%)高于安慰剂组(7.1%)。出血和血管再通都受肝素剂量的影响。结论：尽管增加了出血风险，应用前尿激酶和肝素增加了血管的再通。,.,61,? 1999年，PROACT II:应用了脑血管造影对NIHSS评分430分（中位数17）的患者筛选，大脑中动脉(MCA)闭塞的患者，121例发病6小时内，动脉尿激酶原(9mg)和小剂量肝素，59例仅肝素，结果：3月时预后良好(mRS 02)的患者动脉溶栓组（40）显著高于肝素组（25），两组病死率无差异（24 VS 27%)。但是血管再通率显著高于肝素组（66VS18%,P0.001),.,62,? 2005年，一项小样本多中心试验：发病6小时内，

31、尿激酶 静脉溶栓（14例）与动脉溶栓（13例）比较，由于7例（26）死亡（静脉组4例，动脉组3例）被提前终止 。? 2005年，J-MUSIC：日本，91例患者，发病4.5小时内，尿激酶动脉溶栓，182例不接受尿激酶动脉溶栓，结果：尿激酶组转归良好（mRS 02)显著高于对照组（51% VS34%，P= 0.0124 )，死亡率无差别（11VS 13.3%) ? 2005年，发病24小时内，经脑血管造影证实后循环闭塞的患者，16例随机分为尿激酶动脉溶栓或保守治疗，动脉溶栓组良好转归率50(4/8)，对照组12.5(1/8),.,63,动脉溶栓的临床使用状况,? 19992001全美出院调查数据

32、，共有超过179万的缺血性脑卒中住院患者，其中动脉溶栓0.07%，静脉溶栓0.6% ? Great Buffalo and Eric Country stroke study,1590例 患者，静脉溶栓1.4%，动脉溶栓0.3% ? 动脉溶栓一般用于超过3小时静脉溶栓时间窗的患者，但是也有的将其用作3小时内的首选治疗或作为静脉溶栓后的补救措施。 ? 动脉溶栓的同时，还可以进行机械碎栓或取栓 1.Neurosurgery,2005, 57:647-654 2.Neuroepidemiology, 2004, 23: 289-298,.,64,关于动脉溶栓的血管再通率,。?动脉溶栓的再通率可达63

33、.2，静脉溶栓的血管 再通率46.2 ? 从现有的试验结果看，尽管动脉溶栓血管再通率 高，但是这种增高并没有从根本上转化为临床转归的改善 ： 1.在有效的再灌注时间内恢复血管再通很重要。动脉溶 栓存在治疗时间的延误，这消弱了动脉溶栓的优势 2.研究发现，血管再通后，临床转归截然不同，包括显 著改善，部分改善，恶化，死亡 Stroke, 2007,38:967-973 Stroke, 2007, 38:2191-2195,.,65,基底动脉闭塞的动脉溶栓,* lindsberg和Mattle汇总分析了3项静脉溶栓（76例）和10 项动脉溶栓（344例），结果再通率：动脉溶栓组65，静脉溶栓组53

34、(P0.050); 存活率（45VS 50%)和良好预后(24% VS 22%)的比例均无统计学差异。再通率高没有转化为临床获益的原因在于动脉溶栓的时间延误 * Smith汇总分析了动脉溶栓的研究（316例），血管再通亚 组201例，死亡78例，病死率39（1767）。也就是说，即使血管再通也不能保证预后良好 * 病理学证实，基底动脉闭塞多为血栓形成，且有血管狭窄和斑块形成，即使动脉溶栓后，再发闭塞风险仍高 Stroke, 2006, 377:922-928；Stroke,2007,38:701-703；Brain, 1973,96:133-135,.,66,PROACT II ？,备受推崇的

35、PROACT II，其结果的代表意 义还需要斟酌 。 ?从该试验的筛选记录看，共筛选了12323例患者，而有血管造影资料的474例患者最终仅有180例进入随机分组，其治疗率不足 1.5。这种对病例的高度选择性，导致其 结果与静脉溶栓的比较并不真实 。,.,67,目前对动脉溶栓观点,动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比、 风险效益优势尚待确定。 ?Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性 ?动脉溶栓并未使得出血风险降低。 ?静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况

36、下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源,.,68,动脉溶栓优势和劣势,优势? ?用药剂量小 ?血管开通率高 ?局部药物浓度高 ?对全身纤溶系统影响小 ? 治疗时间窗长,.,69,劣势,? 时间延误：诊断性的血管造 影和输送导管到合适的位置必然花费大量时间，延误溶栓的启动 ? 血管壁损伤：在脑血管内操作导管，会损伤血管壁，增加出血风险 ? 使用肝素：在操作中需要使用肝素来防止导管诱导的血栓形成（潜在增加出血风险） ? 只有部分开展血管内介入治疗的中心才能实施 ? 需要有昂贵的仪器，专业的介入医 师和团队 ? 费用更加昂贵 Cerebrovas Dis, 2009, 27:162-

37、167,.,70,动脉溶栓的指南推荐,指南 推荐 2008 ESO ?6小时时间窗内大脑中动脉闭塞的患者，动脉内治疗可以作为一个治疗选择（II类证据，B级推荐) ?符合筛选标准的急性基底动脉闭塞的患者，可以应用动脉内溶栓治疗（III类证据，B级推荐）即使超过3小时，仍可应用静脉溶栓治疗（ III类证据，B级推荐）,.,71,2007 AHA/ASA ?发病6小时内，不适合rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉闭塞的患者，动脉溶栓是一种可供选择的治疗方法(I类建议，证据水平B）。 ?动脉溶栓治疗适合有静脉溶栓禁忌的患者（如近期手术）（IIa类，证据水平 C)。 ?如果患者适合静脉rt-PA溶栓治疗，动脉

38、溶栓一般不应妨碍其进行（ III类， 证据水平C) 。,.,72,2010中国指南,?发病6小时内由于大脑中动脉闭塞引起的严重急性脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的医院进行动脉溶栓(II级推荐，B级证据）。 ?发病24小时内由于后循环闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的单位进行动脉溶栓。(III级证据，C级推荐）,.,73,美国心脏协会心血管放射学和介入委员会、卒中委员会、心血管外科和麻醉委员会等联合学术声明目前进行动脉溶栓的适应症 ? 动脉溶栓适用于经过选择的发病6小时内的由MCA闭塞引起 的重度卒中患者（I级推荐，B级证据） ?

39、动脉溶栓适用于对静脉溶栓有禁忌证的患者，如近期有手术史（IIa级推荐，C级证据） Circulation,2009,119:2235-2249,.,74,? 如具备动脉溶栓的条件，对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者，不应以此为由拒绝rt-PA静脉溶栓（I级推荐，A 级证据）。 ? 动脉溶栓治疗要求患者入住经验丰富的卒中治疗中心，能立即进行脑血管造影，并有合格的介入治疗医生。医疗机构应该制定能实施动脉溶栓的医生资格认证标准（I级推荐，C级证据）,.,75,血管内治疗（机械碎栓和血栓抽吸）,? MERCI：2005年stroke杂志对Merci取栓器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究，1

40、41例大脑中动脉、颈内动脉、基底动脉闭塞患者在发病8小时内入组，经脑血管造影和静脉肝素抗凝，使用Merci取栓器。结果：血管再通率48，颅内出血率7.8，装置相关并发症7.1。 血管再通的患者90天mRS2分比例显著高于未通患者（46 VS 10%,P0.0001),病死率也显著降低(32% VS 54%,P0.001),.,76,? PPST (Penumbra Pivotal Stroke Trial, PPST): 125例符合条件的患者在经过Penumbra系统血管再通治疗后，血管再通率( TIMI 23级）高达81.6%,但是临床转归良好的患者（mRS 02)仅25，即使在血管成功再

41、通的患者亚组中也仅有29,.,77,高再通率没有转化为临床获益,? 机械取栓装置为卒中提供了新的治疗方法，高血管再通率是其特点。但是高血管再通率并没有转化为神经功能转归的显著改善。 ? EPITHET试验的一项二次分析提示，血管再通能否对临床转归产生有益影响，完全取决于闭塞动脉供血区能否实现再灌注。,.,78,动脉早期再通但是缺少再灌注的原因：,? 栓塞部位下游的多支血管的栓塞（近端动脉血栓清除后的残余碎片可以进入远端），由于“无回流现象”导致的微循环闭塞，在血管再通之前缺血坏死组织的快速形成导致无营养性的再灌注。在一些病例，突然的组织再灌注可能是有害的，会导致血脑屏障的破坏和出血转化或者由于

42、所谓的“再灌注损伤”导致大面积脑 水肿 Stroke，2009, 40:2872-2874; Cerebrovascular Disease, 2009, 27:162-167,.,79,动脉溶栓联合血管内治疗（机械碎栓和血栓抽吸,? 由于只有美国批准MERCI可以在临床应用，且其安全性和有效性尚待进一步确定，所以目前还是局限于临床试验中使用。 ? 2007AHA/ASA血管内治疗的指南推荐: 1. 尽管MERCI取栓器用于小心选择的病人中去除动脉内血栓是一种合理的器械，但是委员会也认识到这种器械的使用在改善卒中的预后方面还不清楚（IIb推荐，B级证据） 2. 其他血管内治疗器械的有用性还没有

43、确立。这些设备应该只能在临床试验中使用( （IIb推荐，C级证据）,.,80,? 2010年中国指南、2008ESO欧洲卒中指南没有关于机械取栓装置在AIS中的推荐 ? 动脉溶栓联合机械碎栓的试验数据有限，尚待探索，且无指南推荐，所以目前也应局限于临床试验中使用。,.,81,动静脉联合溶栓,?动静脉联合溶栓治疗，即先静脉溶栓治疗，同时做好动脉溶栓治疗的准备，然后行脑血管造影，如果存在残余血栓，再行动脉溶栓治疗。动静脉联合溶栓同时具备动脉溶栓和静脉溶栓的优点。,.,82,动静脉联合溶栓与动脉溶栓的比较,? 再通率：一项汇总分析发现，动静脉联合溶栓与 动脉溶栓无差异（67.5% VS 63.2%)

44、 ?Wolf 等研究发病6小时内AIS患者，动静脉联合溶栓(rt-PA IV 0.6mg/kg,最大剂量60mg,然后 0.3mg/kg IA,最大剂量30mg;平均剂量17.5mg)与单纯动脉溶栓（rt-PA平均剂量22.8mg)，结果： 血管再通率64和48，两组病死率分别为20和16，出血发生率均为12，神经功能转归良好的比例(mRS02)显著高于动脉溶栓组(OR=1.6) Stroke, 2007,38:967-973; J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008,17:121-128,.,83,指南推荐,? 2007AHA/ASA指南推荐：该指南探讨了联合治疗 方案

45、（动静脉联合溶栓IMS-I IMS-II,溶栓神 经保护治疗，溶栓血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）给出了III级推荐 ?在目前，用于恢复再灌注的联合干预治疗不能使用于临床试验之外(III级推荐，B级证据） * 2008年ESO指南没有对联合干预治疗作出推荐 * 2010年中国卒中指南没有对动静脉联合溶栓作出描述和推荐,.,84,急性脑梗死诊断程序,？突发神经功能缺损； ？临床特点 + 头部影像学检查 ； ？确定卒中的性质、部位、严重程度； ？同时鉴别诊断 ； ？病因诊断 ； ？对因治疗 ；,.,85,(1) is it a stroke? (2) What pathological t

46、ype of stroke? (3) Where is the lesion? (4) What caused it?,.,86,急性卒中患者急诊诊断项目,1. 脑的影像学：CT或MRI 2. ECG 3. 实验室检查 ? 血常规 ? 凝血功能（包括INR) ? 血电解质、血糖 ? 肝肾功能 ? C-反应蛋白、血沉等。,.,87,类卒中样疾病,? 鉴别诊断 。1. 慢性硬模下血肿 。2. 脑肿瘤 3. 低血糖 4. 代谢性脑病 。5. 癫痫发作后的神 经功能障碍 PJ Hand, et al. Stroke 37 (2006), pp. 769775.,.,88,对急性脑卒中病人的快速评估,?

47、评估 时间（分） ?内科医师评估 10 ?卒中小组评估 15 ?头颅CT检查 25 ?头颅CT出结果 45 ?用药（针剂） 60 ?监护床 180,.,89,筛选溶栓治疗患者的策略,?根据发病时间和普通CT/MRI ?用多模式影像来选择超时间窗的患者进行 再灌注治疗 ?根据临床-弥散不匹配选择患者,.,90,确定卒中发生时间,? 卒中发作时间为病人最后尚正常的时间。 ? 因为病人常常不能提供清楚的病史，也可能发作 时无旁观者，或者病人睡眠醒来时已出现脑血管病症状。家属或护理人员提供的发作时间往往错误。 ?最常见错误包括： 1.按睡醒时间计算； 2.家人最初发现脑血管病体征时间； 3.症状加重时

48、间。 * 这些患者怎么办?,.,91,确定病理生理时间窗的方法,?多模式影像学 多模式核磁：PWI-DWI-MRA-T2等 多模式CT：NCCT-CTP-CTA ?临床-影像学mismatch: 临床-DWI ?PET ?SPECT,.,92,对溶栓治疗的顾虑,。1. 时间窗太短； 2. 公众的知晓率和卒中症状的知识太少; 3. 少数卒中中心能够在24小时做溶栓治 疗； 4. 对出血性并发症的过度恐惧。,.,93,缺血性卒中非溶栓治疗HT 的风险因素,1. 卒中的严重度 2. 老年 3. 第一次CT扫描存在早期缺血迹象 4. 梗死区的大小 5. 心源性卒中 6. 高血糖/糖尿病,.,94,五、

49、溶栓的风险管理,.,95,主要内容,溶栓继发脑出血的分类和影响因素 使用rtPA溶栓的利益和风险 降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理,.,96,与溶栓相关的继发出血的分类,表面出血（很常见） ，常为穿刺部位或血管损伤处出血。 内出血 为胃肠道（常见） 、泌尿生殖道（常见 ）、后腹膜（不常见） 、中枢神经系统（常见）或实质脏器出血（罕见 ）。,.,97,.,98,症状性颅内出血是有害的,颅内出血的分类： 症状性颅内出血（SICH)可以出现新的神经功能缺损表现，病情加重，住院时间延长，导致残疾和死亡。无症状性颅内出血(aSICH) 颅内出血无明显不良影响，不影响患者预后状况。,.,99,症状性

50、颅内出血和无症状性颅内出血,ECASS I试验中的出血定义： HI I型： 梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应 HI II型： 在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应 PH I型：不超过梗塞面积的30的团块样出血，有轻度的占位效应 PH II型：超过梗塞面积的30的较浓密的团块样出血，有显著的占位效应,.,100,HT* Type 1,研究显示，仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关,.,101,脑梗塞病人发生自发性脑出血的特点,时间：多出现在梗塞发生的5天以后。脑栓塞(ECI)继发自发性HI是在一周二周。 性状：多为斑点状或片状（多为梗塞后期），少数为血肿型

51、（多为梗塞早期）。 发生率：自发性出血转化约为5,.,102,脑梗塞病人发生自发性脑出血的可能原因,闭塞血管再通：ECI患者20天时血管自然再通率达到94.9%,第3，7，14天是再通率35，60，77。早在1951年Fisher发现，栓塞比血栓形成更宜形成再通。侧枝循环形成：可能的解释：脑梗塞，特别是大面积脑梗塞，以及脑水肿，使得梗塞周围毛细血管血管受压，缺血坏死，血管内皮细胞损伤，梗塞组织内的血管也有类似表现，待水肿消退，侧枝循环开放，闭塞血管再通，发生再灌注，已经发生坏死的血管暴露于正常的血压下，就会破裂出血。 其他：梗塞的面积、部位、残存血流量、血压升高、高血糖,.,103,应用溶栓剂

52、后，继发颅内出血风险增加的潜在因素,血糖升高 糖尿病病史(22.2mmol/l) 基线症状严重 高龄 治疗时间延迟 既往有阿司匹林服药史 既往有充血性心力衰竭病史 纤溶酶原激活物抑制剂活性降低 违背了NINDS协议 强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处。,2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南,.,104,继发性脑出血相关因素,NIHSS评分高病情严重(25) 血小板计数低22.2mmol/l Kidwell CS, et al. Stroke, 2002,33:717-724,.,105,继发性脑出血相关因素,治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1 高血压2：SBP180mm

53、Hg或DBP100mmHg 年龄1：75岁，症状性脑出血随年龄增加而增加，年龄每增加10岁，危险性增加1.6倍。（说明书上是80岁） 高血糖3：血糖增高1mmol/l，出血转化发生率增加7 1.Tanne D, et al. Circulation,2002,105:1679-1685 2.Wahlgren N, et al. Stroke, 2008,39;3316-3322 3.Hacke W, et al. Lancet,2004, 363: 768-774,.,106,继发性脑出血相关因素-溶栓药物选择,.,107,继发性脑出血相关因素,36h 6h 68h 出血率 10% 25% 5

54、3% - 剂量 0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低，随剂量增加，出血率增加 (说明书上是0.9mg/kg计算用量),Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,rtPA的溶栓时间和剂量,.,108,rtPA溶栓会增加出血吗？,所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 (抗凝治疗也是如此） rtPA的出血风险要低于尿激酶4/22(18%)、链激酶 尽管rtPA比安慰剂有更多的症状性出血率，但是没有增加病死率。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组。,.,109,.,110,所有的继发性脑出血都和rtPA有关吗？,溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内 溶

55、栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASS III显示SICH大多发生在1236小时）,自发性出血转化,各个大型临床试验,2007美国成人缺血性卒中 早期治疗指南,.,111,rtPA溶栓中的继发性脑出血比率,NINDS CH SICH mortality rtPA 10.58% 6.4% 17% Placebo 3.53% 0.64% 21% -SITS-most CH SICH mortality rtPA ? 8.5% 15.5% Rct ? 8.6% 17.3% SITS-most 按试验方案的定义SICH为1.7%；Cochrane/NINDS定义，7天时SICH 7.3 -E

56、CASS III CH SICH mortality rtPA 27.0% 2.4% 7.7% Placebo 17.6% 0.2% 8.4%,.,112,rtPA溶栓中的继发性脑出血比率,STARS试验：美国57个医疗中心, 389名患者， SICH： 3.3 - CASES试验：加拿大60个医学中心, 1132名患者： SICH： 4.6 - 2008年美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗：关于临床实践中使用tPA的最大的多中心报告指出：用前瞻性和回顾性调查分析1205名患者的症状性颅内出血发生率为6 - 中华神经科杂志，2006，39卷，10期：679683 CH SICH mortality rtPA 0.9mg/kg 10.29%