工艺研究中常见问题与对策.ppt

1、工艺研究中常见问题与对策,天马行空官方博客： ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,常见问题分类,1、资料:实验内容与格式 2、药材前处理中的问题 3、提取纯化中的问题 4、制剂成型中的问题 5、中试的问题,1、资料:实验内容与格式,天马行空官方博客： ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,资 料 内 容 与 顺 序,【处方】药物顺序、剂量、脚注、药物名称 【制法】工艺参数 【工艺流程】关键工艺条件 【工艺研究】 药材鉴定与前处理、剂型选择、提取工艺研究、成型工艺研究 【中试研究】 【参考文献】,2、药材前处理中的问题,药材前处理,2-1药材鉴定与检验

2、（1）依据 （2）无法定标准原料 （3）多来源药材的处理 （4）原料标准过于简单的情况处理 （5）含有特殊管理药物的处理 （6）含有濒危物种药材的处理,野生药材保护,国家对野生药材实行保护、采猎结合的原则,野生药材物种分级,一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种 虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸 二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种 马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭,野生药材物种分级,三级：资源严重减少的主要常用野生药材物种 川（伊 ）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁

3、蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石斛、连翘、羌活 禁止采猎一级 采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采猎期及禁用工具采猎。,药材前处理,2-2药材的炮制与加工 （1）方法与目的 （2）标准 （3）无法定标准的处理：阐明科学性和可行性。,3、提取纯化中的问题,影响浸提的因素,1药材粒度 6浓度梯度 2药材成分 7溶剂用量 3药材浸润 8溶剂pH 4浸提温度 9浸提压力 5浸提时间 10新技术应用,中药提取纯化过程中存在的主要问题,工艺的随意性 生产设备落后与各环节的配套性 各环节质量控制技术与方法 整个生产过程的优化与集成 自动化程度 造成结果:中成药质量与疗效不稳定、重

4、复性差。,中药提取各环节存在的问题-1,药材投料问题： 不考虑不同批次药材之间的差别。,解决方法： 1、GAP保障药材 2、GMP保障药材的炮制 3、试用混配技术,中药提取各环节存在的问题-2,提取问题： 1、加热时间长，提取温度和时间终点不能很好控制 2、提取效率低 3、质量不稳 4、提取率差异大 5、原料和能量消耗大,解决方法： 1、采用或改进设备。综合控制药材的投料、溶剂的加入量和保持量、提取时间与温度、提取状态等。 2、试行提取过程的自动控制和在线检测；建立每个品种的提取工艺模式。,中药纯化各环节存在的问题-3,问题； 忽略步骤的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性 1、纯化方法

5、的评价 2、纯化的针对性 3、各环节的连续性,解决方法: 1、综合评价指标 2、在线检测 3、过程的综合控制与集成,提取纯化过程中的质量控制举例,提取过程中试行跟踪检测: 工艺参数检测系统 质量参数检测系统。,工艺参数主要有： 水分、密度、粘度、pH、醇量、重量、温度、时间、压力、液位、流量 质量参数主要有： 成分含量 质量参数测定方法：,干燥的影响 1,干燥过程,水分内部扩散和表面气化过程,等速阶段和降速阶段,温度,干燥的影响 2,温度较高的方法,烘干法、鼓式干燥法、 红外干燥法、微波干燥法 喷雾干燥法、沸腾干燥法,常温干燥法,吸湿干燥法,温度较低的干燥法,减压干燥法 冷冻干燥法,温度对药物

6、灭菌的影响,温度对药物灭菌的影响,高温灭菌法,干热灭菌法（火焰、干热空气）,较高温灭菌法,常温灭菌法,湿热灭菌法（热压、流通蒸气、煮沸、低温间歇）、微波灭菌法,紫外线灭菌法、 辐射灭菌法、化学灭菌法,温度对药物成分的影响,温度对药物成分的影响 1,根据V ant经验规则：温度每升高10，反应速度增加约24倍。 温度影响药物成分的途径： 水解： 氧化： 变旋： 变性： 挥发：,温度对药物成分的影响 2,温度对药物变旋的影响： 药典P628：颠茄流浸膏的制备 取颠茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶剂，浸渍48小时，以每分钟13ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液3000ml，另器保存。继续渗漉，使生物

7、碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。将初漉液在60减压回收乙醇，放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在60 70 蒸发至稠膏状。,温度对药物成分的影响 ,温度对药物成分的影响 4,温度对药物成分的影响 5,烘干温度 对元香止痛丸中成分的影响,温度对药物成分的影响 6,药典复方丹参片的制备： 取丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（5560）；第二次加50%乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40 （5560），再与上述第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度1.351.39的丹参浸膏

8、（5560）。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。,实验设计方法中的问题,实验中经常采用单因素实验设计法、多因素实验设计法（正交设计法、均匀设计法、球面对称设计法） 问题： （1）因素水平选择不当 （2）样本量不符合要求 （3）指标选择不合理 （4）评价方法不妥当 （5）重复和放大实验,4、制剂成型中的问题,剂型选择中的合理性,合 理 性 问 题,在尊重传统组方、用药理论与经验的 基础上，以满足临床医疗需要为宗旨， 通过对药物理化性质、剂型特点、 生物特性等方面综合分析进行选择,全面考虑与药品安全性、有效性、 质量可控性等相关的各种因素,剂型选择中的其他问题,（1）制剂处方前期研究：文献或实验数据 （2）新技术与新方法的使用 （3）传统用药经验中应用很少的注射剂等剂型 （4）剂型改变中的新旧剂型的对比,药物成型中的问题,（1）辅料选择的盲目性 依据、目的、辅料性质、种类、规格、用量、与药物之间的作用等。 （2）辅料的标准 （3）剂