肝功能障碍病人的麻醉

1、东 方 肝 胆 外 科 医 院 俞 卫 锋,肝功能障碍病人的麻醉,概 述,肝脏具有极其复杂的生理生化功能； 肝功能障碍病人的病理生理变化是全身性和多方面的； 肝脏病人麻醉要充分了解其不同的病理损害阶段，并进行恰如其分的术前肝储备功能的估价，针对病情进行必要的术前准备； 麻醉医生最需要了解的是两个方面的问题：肝功能障碍时麻醉药物体内过程的改变；麻醉药物及麻醉操作对肝脏功能的影响。,第一部分肝功能不全的病理生理变化,一、心血管功能的改变,肝硬化门脉高压病人的心血管功能总的特点为高动力状态即高心输出量、低外周血管阻力。而灌注压、心率、动脉压则正常。肝硬化病人的心血管功能变化见下表。,肝硬化病人的心血

2、管功能,心血管功能改变的原因,血浆胰高糖素、铁蛋白、血管活性肠肽浓度的升高。 对应激所致的血管收缩及心动过速的能力降低。 由于压力感受器介导的反应能力降低有关。 心血管系统对交感及儿茶酚胺的敏感性降低。 腹水膈肌上抬胸内压升高，跨心壁压力梯度下降。 洒精能降低心肌的收缩力，同时伴随着体内儿茶酚胺浓度的升高。,肝硬化心血管功能,肾循环 肾血管阻力增加导致肾血流尤其肾皮质的血流下降。肾血管阻力之所以增加是肝肾输入血管阻力增加超过肾输出血管阻力增加所造成的。,肝硬化心血管功能,肝循环：门脉高压 “倒流学说”认为肝硬化时肝组织的纤维化导致门脉血管阻力增加而引起门脉高压。 “进流学说”认为某些因子（如胰

3、高血糖素及其它一些扩血管的物质）导致肠道及脾脏的血管扩张和动静脉分流，引起与内脏血流及心排量增加所并行的高动力状态是门脉高压的基础。,二呼吸功能及肺循环的改变,肝硬化门脉高压病人红细胞2，3二磷酸甘油酸（2，3DPG）含量升高，导致血红蛋白与氧的亲和力下降，氧离曲线右移。肝硬化患者常有腹水、闭合气量增加，从而导致功能残气量增加。这些变化导致低位肺区通气及通气血流比例失调，最终引起低氧血症。,肝硬化患者低氧血症,三血液及凝血功能改变,肝硬化患者红细胞压积由于血容量增加或由于胃肠道出血而下降。 白细胞减少及血小板降低通常与脾亢及乙醇诱导的骨髓抑制有关。 大多数肝硬化患者多少都有一些凝血功能的改变。

4、最常见的是血浆VII、V、X和II（凝血酶原）因子减少。I因子（纤维蛋白原）也通常减少。,四蛋白质代谢的改变,当肝功能障碍时，蛋白质代谢障碍的突出表现为：低蛋白血症；甲种胎儿球蛋白(AFP)重现；血浆氨基酸含量升高；尿素合成减少。 这类病人常发生低蛋白血症，血中与血浆蛋白结合的药物浓度相对减少，游离药物浓度增多，从而增强药物的作用，所以术中应适当减少药物的用量。,五碳水合物代谢的改变,肝脏是维持血糖浓度的重要器官，肝功能障碍病人易发生低血糖，糖耐量降低，血中乳酸和丙酮酸增多。 肝功能障碍时，利用乳酸再合成糖原的能力降低，以致血中乳酸浓度亦增高。因此在肝病手术过程中，应尽可能监测血、尿糖的水平，

5、并根据监测结果决定术中糖的用量很有必要。,六、脂类代谢的改变,肝脏对脂类的代谢和调节血脂浓度有重要作用。 肝功能障碍时，由于卵磷脂胆固醇酰基转移酶合成减少，血浆胆固醇酯化作用减弱，血浆胆固醇总量不一定有变化，但血浆胆固醇酯浓度下降。临床上可根据血清胆固醇酯的含量推测肝功能损害的程度。,七激素代谢的改变,许多激素在发挥其调节作用之后，主要是在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。此种过程称为激素的灭活。灭活过程对于激素作用的时间长短及强度具有调节控制作用。肝细胞功能障碍时，由于激素灭活能力减弱，必然会对机会产生一系列的影响。,激素灭活障碍对机体的影响,图,八、电解质代谢的改变,肝功能与电解质代

6、谢具有密切关系。肝功能障碍时常发生： 低钾血症：常由以下原因引起：肝细胞对醛固酮灭活减弱；腹水形成致有效循环血量减少，反射性醛固酮分泌增加；术前利尿剂应用；输注葡萄糖使钾离子转移到细胞内。所以术前应针对低血钾的原因给予纠正，对防止术中肝昏迷的发生很重要。,八、电解质代谢的改变,低钠血症：水潴留是形成稀释性低钠血症的主要原因。水潴留往往与肝病时有效循环血量减少引起抗利尿激素分泌过多或与抗利尿激素灭活减少有关。低钠血症是机体濒于死亡的表现，常预示病人预后险恶。 低磷血症和低钙血症：肝功能不全时降钙素灭活减少是钙磷代谢紊乱的主要原因。当磷缺乏过甚时，糖酵解所需的磷也逐渐不足，必然使大脑细胞不能很好地

7、利用葡萄糖。,九肝脏解毒功能的改变,肝病主要通过三方面影响肝脏的药物代谢： 通过血流灌注的改变而间接地使药物或毒物代谢发生异常，例如通过侧支分流，使门脉血中药物逃避肝细胞的代谢。 肝病损害了肝脏代谢药物的能力，如肝脏混合功能氧化酶的活力的改变。 血清白蛋白合成减少，药物同血浆蛋白结合率降低，从而使药物在体内的分布、代谢或排泄也发生改变，而易发生药物中毒。 肝病病人对肌松药常有异常反应，主要为对肌松药的拮抗性增强和肌松作用延长。,第二部分,麻醉药物与肝脏,一.麻醉药物在肝脏的代谢,目的:将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性的、灭活的药物从而能够通过肾脏或胆道排出体外 I相反应：主要通过

8、细胞色素P450实现,是指将极性基团如- OH、- COOH、- NH2导入药物分子中的氧化、还原和水解反应等。 II相反应：I相代谢转化产物或具有极性基团的原型药物与谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等基团结合。 相反应：有机阴离子转运多肽(oatp)的药物转运,I相代谢细胞色素P450,P450家族：包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1三种同工酶蛋白，与大多数化学致癌物的“增毒”作用有关。 P450家族：是最大最复杂的家族，包含2A、2B、2C、2D、2E和2F等众多亚族，与麻醉药的代谢有关。 P450家族：含量最丰富，底物覆盖面极广。主要有CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A

9、7四种同工酶。,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases, UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的相反应。 尿苷- 5-二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-glucuronic acid,UDPGA)为糖基供应体,相代谢 UGT同工酶基因多态树,与麻醉药有关的UGT同工酶,相代谢药物转运系统,分子量大、亲油或亲油亲水两性分子、血浆蛋白结合率较高,转运子,分子量小、水溶性大、血浆蛋白结合率低,OATP家族,OAT家族,OATP家族,OAT家族,OATP家族示意图,OTAP家族已有数十种成员,Oatp1,2,3均转运罗库溴胺，人类OATP-A也是其转

10、运体之一。它们表达的改变与罗库溴铵代谢紧密相关。,其共同作用都是转运机体内源性化合物及外源性物质的清除,二.麻醉对肝血流及肝氧供氧耗的影响,肝血流量的变化取决于： 体循环的动脉压（肝动脉压） 内脏血管阻力（门静脉压） 中心静脉压（肝静脉压）,肝病病人肝血流特点,机械因素促使失血 门静脉高压 凝血障碍 腹水 阻塞性黄疸和心动过缓,吸入全麻药影响肝血流,除氧化亚氮外，其他吸入麻 醉药几乎都使肝血流量不同 程度地减少。,氟烷： 肝动脉血流减少 门静脉血流减少 原因：继发于CO和MAP抑制所致 增加肝循环阻力,安氟醚： 门静脉血流减少（门脉前血管的扩张所致），肝动脉血流于浅麻醉时无改变，深麻醉时则减少

11、。,异氟醚： 异氟醚对门静脉前血管床和肝动脉均有扩张作用，从而使门脉血流减少，肝动脉血流增加，两者互补的结果使总肝血流相对稳定。,七氟醚： 血流动力效应类似异氟醚。有报告1.5MAC七氟醚可使犬肝动脉及门脉血流分别减少25%和27%。,氟烷可使肝氧供耗均下降，氧供耗比无明显改变或轻度下降，异氟醚麻醉时，肝氧供最佳，肝氧耗量保持不变，甚至增加。吸入麻醉药对肝血流动力，氧供、氧耗的影响，以氟烷最强，安氟醚次之，异氟醚和七氟醚较小。,三.吸入麻醉药肝肾毒性,型：麻醉后短期内出现轻度转氨酶升高为特征的轻度肝功能损害，可能与氟烷的还原代谢产生自由基介导的脂质过氧化作用有关 型：麻醉后迟发出现，少见的暴发

12、致死性损害，可能与氟烷的氧化代谢和自身免疫反应有关，,肝毒性,诊断标准,1.麻醉后15天内有不明原因的发热、黄疸 2.术前无肝病史 3.排除其他肝毒性原因（肝脓肿、术中低血压、病毒性肝炎、巨细胞病毒及Epstein-Baer病毒感染） 4.用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血清中抗TFA抗体,Reductive metabolic hepatotoxicity the mild form of hepatic injury (),Symptom Transient elevation of liver enzymes Morphological change Concentration- a

13、nd/or dose-dependent centrilobular degeneration and necrosis together with vacuolar change Ultrastructural changes consisting of vacuolation, disappearance of ribosomes, mitochondrial swelling and fragmentation of smooth endoplasmic reticulum Mechanism Free radical intermediates of reductive metabol

14、ism generates lipid peroxidation,Immune-mediated hepatitisA fulminant severe fatal hepatic injury(),Symptom,Mechanism-oxidative metabolism An immune response against neo-antigens following acetylation of hepatocellular molecules. Trifluoroacecylated endoplasmatic reticulum proteins were identified a

15、s targets for antibodies formed shortly after halothane exposure.,Immune-mediated hepatitisA fulminant severe fatal hepatic injury(),Nephrotoxicity- Inorganic fluoride,Methoxyflurane and sevoflurane,Sevoflurane was metabolized by liver cytochrome P450 2E 1 Methoxyflurane is metabolized by a number o

16、f subtypes of cytochrome P450 1A2,2C9/10 and 2D6 in kidney microsomes,Nephrotoxicity- compound A,Animal studies:Histological signs of renal injury compound A 50 p.p.m. 3-hour 200 p.p.m. l-hour In clinical practice: average peak concentrations of compound A : 20-30 p.p.m To date, there is almost no e

17、vidence that compound A has the potential to produce renal injury in humans,第三部分术前肝功能的估价,一、常规肝功能试验,蛋白质代谢的试验 ：肝病患者测定血清总蛋白，主要用于判断机体的营养状态。 胆红素代谢的试验 ：正常人血清内总胆红素浓度为3.4-18.8mol/L（0.2-1.1mg/dl）。测定血清总胆红素可了解有无黄疸、黄疸的程度及动态演变，肝胆疾病中胆红素浓度明显升高反映有严重的肝细胞损害。 临床上常用蛋白质及胆红素代谢的试验并结合临床表现以评价肝损害的程度。 有人还用记分法来估计。当病人得5-6分时，手术危

18、险性小，8或9分为中等，而1015分则危险性大。,肝损害程度的估计,肝病严重程度的分级计分法,二、定量肝功能试验,染料排泄试验：许多内源性物质在肝内进行适当代谢后，可以由肝细胞排泄至胆汁。据此原理，外源性地给予人工色素，来测定肝脏排泄能力的改变。 磺溴酞钠：临床上常用的是BSP排泄试验(5 mg/kg)，测定30min或45min时的滞留率。正常值为静注BSP 5mg/kg，45min的滞留率为0-6，如超过8有临床意义。 吲哚氰绿试验：.静注0.5mg/kg，于10min时测定滞留率，正常值为7.834.31，正常上限为12.2。,药物代谢试验,QCll ClH = Q + Cll ClH

19、肝脏对药物的清除率 Q 流经肝脏的血流量 Cll 肝脏本身代谢药物的能力 CllQ：ClH=Q，肝脏的清除率基本上反映药物进入肝脏的速度，血流的变化即对清除产生较大的影响。 QCll：ClH= Cll，肝脏的清除基本上与肝血流无关。,单乙基二甲苯甘氨酸（MEGX）,方法：2分钟内静注利多卡因1mgkg，注药后15分钟抽血查MEGX浓度。Ollerich等报道正常人MEGX浓度范围为34-110g/L，平均72g/L。死亡组MEGX平均浓度为23g/L，差异非常显著。MEGX试验具有灵敏、准确、快速、定量、重现性好。,第四部分肝脏病人的麻醉,一、术前准备,加强营养：给予高蛋白、高碳水化合物，低脂

20、肪饮食，口服多种维生素。 改善凝血功能。 纠正低蛋白血症及贫血。 治疗腹水，待腹水消退后稳定两周再进行手术治疗 。 术前1-2日，给予广谱抗生素治疗，以抑制肠道细菌，减少术后感染。,二、肝脏手术的麻醉实施,选用麻醉药和方法需要了解：所患肝脏疾病；肝脏在药物解毒中的作用；药物对肝脏的影响。 连续硬膜外阻滞：适于许多肝脏外科的手术，但要注意凝血机制不良时防止硬膜外血肿。 全身麻醉：可应用单纯吸入麻醉或静脉复合或全凭静脉麻醉。,硬膜外阻滞复合全麻的优点：,布比卡因浓度较高肌松作用相当好，术中几乎不加肌松药。 避免单纯硬膜外阻滞麻醉过浅出现肌松差及明显的牵拉反应或由于硬膜外阻滞麻醉过深引起的明显循环抑

21、制。 避免单纯全麻术中使用较多肌松药引起延迟性呼吸抑制及麻醉终止时病人因伤口疼痛引起的躁动。 方便术后止痛，利于病人恢复。,硬膜外阻滞复合全麻的注意点：,年老体弱及年幼儿童布比卡因必须减量或降低浓度。 因布比卡因心脏毒性大，冠心病、心肌炎及心率失常者慎用。 布比卡因主要在肝脏代谢，肝功能差的病人用药间隔时间须延长。 尤其应加强血流动力学的监测，防止低血压及心率减慢。,三术中管理,肝胆手术中值得注意的常见问题 血流动力学的剧烈波动 大血管损伤致急性大出血 凝血紊乱渗血不止 发生气栓或癌栓 重度黄疸带来的麻醉问题 长期肝病所致的内环境紊乱 长期肝病所致的其他重要脏器功能受损,血流动力学的剧烈波动,原因： 肝门及腔静脉阻断 大血管受压或扭曲 肝脏流出道损伤或缝扎 大出血 气栓或癌栓,对策： 充分的术前准备 良好的术中监测 尽早解除波动的原因 快速补液补血 适当应用血管活性药,术中管理的焦点主要是维持血流动力学的稳定,术中常会大出血,术中常会大出血,严格掌握输血指征 自体输血技术 血液稀释 术中血液回收 术前自体血