ACS合并CKD患者抗血小板治疗的安全性探讨

1、.,1,难上加难，谨“肾”抗栓,ACS合并CKD患者抗血小板治疗的安全性探讨,SACN.CLO.16.12.7749,.,2,ACS：急性冠脉综合征 CKD：慢性肾脏疾病,主要内容,难上加难：ACS合并CKD患者面临严峻考验 谨“肾”入微：重视肾功能评估，预测临床获益 安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治疗推荐,.,3,30.5%,42.9%,ACS患者合并CKD的比例,CKD患者*比例 (%),ACS合并CKD流行病学现状,ACS合并CKD患者的不同肾功能占比,100% 80% 60% 40% 20% 0%,5期=4.4 4期=9.5 3b期=29.1 3a期=59.0,5期=8.5 4期

2、=14.1 3b期=31.2 3a期=46.2,STEMI,NSTEMI,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,.,4,STEMI合并CKD患者女性更多，年龄更大，合并症更多,年龄（%）,患者比例（%）,一

3、项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中 纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,.,5,NSTEMI合并CKD患者女性更多，年龄更大，合

4、并症更多,年龄（%）,患者比例（%）,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中 纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,.,6,ACS合

5、并CKD病理生理改变更严重，临床预后更差,Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,ACS发生,.,7,ACS患者一旦合并肾功能不全死亡和缺血事件再发风险为中度以上,2016澳大利亚ACS临床管理指南 导致确诊ACS患者死亡率和事件再发风险增高的患者特征,Chew DP, Scott IA, Cullen L,et al. Heart Lung Circ. 2016 Sep;25(9):895-951.,.,8,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,ACS合并

6、CKD患者大出血风险明显升高,对24,045例来自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者数据使用logistic回归分析与大出血相关的影响因素。其中肾功能不全史对大出血的校正OR为1.48（95%CI 1.19-1.84）,.,9,合并CKD显著增加ACS患者长期出血风险,HR(95% CI)=3.012.36,3.84 P0.001,19.3%,6.7%,非CABG大出血（%),CKD定义为：CrCl60ml/min,Crcl60ml/min,n=2783,1. Saltzman AJ, et al. JACC Cardiov

7、asc Interv. 2011;4:10111019.,500.16.06.11,HORIZONS-AMI研究旨在明确CKD对接受不同抗栓治疗策略的STEMI-PCI患者的长期影响。对3337例STEMI-PCI患者随访3年后分析表明，伴有CKD患者与不伴有CKD的相比，非CABG大出血显著增高。,.,10,Subhenwal S , et al. Circulation. 2009;119:1873-1882.,400.2015.005.022,CRUSADE出血评分：ACS合并CKD患者特征预示高危以上出血风险,CRUSADE出血评分计算器可从http:/www.crusadebleed

8、/index.html获得,.,11,缺血事件预防有的放矢，出血风险不易掌控,在ACS合并CKD患者 缺血和出血风险更高 同时抗栓治疗的药物种类增加，剂量增加使得出血风险进一步上升 出血风险成为威胁这类患者的主要矛盾,出血风险,缺血风险,增加抗栓药物 种类及剂量,原本已存在的出血风险 在抗栓治疗的同时进一步增加,.,12,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,大出血明显升高ACS患者院内死亡率,*P0.001,对24,045例来自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRA

9、CE)的患者数据使用logistic回归分析与大出血相关的影响因素。其中肾功能不全史对大出血的校正OR为1.48（95%CI 1.19-1.84）,.,13,Baber U, Kovacic J, Kini AS,et al. Curr Cardiol Rep. 2011 Aug;13(4):312-9.,大出血的危害不亚于心梗事件,ACUITY和HORIZONS-AMI研究中 非-CABG相关大出血和心梗事件对1年全因死亡的独立危害,利用多因素Cox回归模型分析在ACUITY和HORIZONS-AMI研究中心梗和大出血对1年全因死亡率的影响，结果提示心梗造成的心血管不良影响在30天后逐渐减弱

10、，而出血相关风险对死亡率的影响则持续存在。,.,14,ACS：急性冠脉综合征 CKD：慢性肾脏疾病,主要内容,难上加难：ACS合并CKD患者面临严峻考验 谨“肾”入微：重视肾功能评估，预测临床获益 安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治疗推荐,.,15,注：风险从小到大的顺序为：,GFR：肾小球率过滤,Kidney Int Suppl 2013;3:1150. Jeffrey B, et al. Circulation. 2015 Mar 24;131(12):1123-49.,400.2015.005.008,*预后包括全因死亡、心血管死亡 终末期肾病，进展性CKD及急性 肾损伤风险,CKD

11、整体预后*与GFR及白蛋白尿水平相关,.,16,*KDIGO (改善全球肾脏病预后组织) 指南：CKD评估及管理临床实践指南,1. Kidney Int Suppl 2013;3:1150. 2.史旭波,杨毅.中华老年医学杂志. 2010;29(2):100102. 3. 北京大学学报（医学版）. 2007;39(6):624629.,400.2015.005.016,对所有因ACS而住院的患者应进行GFR估算,2012 KDIGO指南*推荐1： 可用血清肌酐GFR估算公式对GFR进行初步评估（1A）； 当该方法估算的GFR准确性欠佳时，建议补做其他指标（如胱抑素C或清除率测定）验证（2B）；

12、 但缺乏肾损伤标志时，建议增测胱抑素C，根据胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式估算GFR。 ACCP (美国胸科医师协会) 建议2： 当抗凝药物通过肾脏清除时，应该考虑肾功能受损情况，特别是在老年患者和高出血风险的患者。GFR是目前广泛接受的评价整体肾功能的指标。 中国ACS-PCI患者肾功能状态注册研究指出3： 肾功能不全在ACS患者中发生率高，但临床中自我报告率明显偏低，对所有因ACS住院的患者应进行GFR估算。,.,17,伴随肾功能减退，ACS患者预后逐步恶化,AMI患者eGFR每降低10mL/min，死亡和非致死性心血管事件风险上升10%1 心梗患者死亡率随CKD加重而降低2,N Engl

13、J Med. 2004;351(13):1285-1295. Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,.,18,Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365.,STEMI：ST段抬高型心肌梗死 NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死,400.2015.005.012,伴随肾功能减退CKD合并ACS患者院内死亡风险进行性升高,美国国家心血管数据注册研究(NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的风险因素，但CKD严重程度与ACS患者短期临床结果的关系尚不明确。通过

14、对19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者(来自于2007.1.1-2007.12.31期间的280家医院)分析表明，随着肾功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。,.,19,P=0.002,一年事件发生率（%）,P0.001,GFR（ml/min/1.73 m2),GFR（ml/min/1.73 m2),一年事件发生率（%）,心血管死亡,心肌梗死,Ndrepepa G, et al. Clin Res Cardiol. 2014;103(1):49-56.,死亡率逐渐增加,风险逐渐增加,400.2015.005.013,伴随肾功能减退，合并CKD的NSTEMI

15、患者1年心血管死亡和心梗风险递增,MERLIN-TIMI 36 研究：旨在评估ACS合并CKD患者的最佳治疗方案，共6,560例NSTEMI患者（未排除肾功不全患者）随机分为雷诺嗪组和安慰剂组。对其中进行了血清肌酐检测的6,543例NSTEMI患者随访1年后分析表明，随着肾功能不全程度加重，心血管死亡和心梗发生率均显著增高。,.,20,Log rank检验，P0.001,Patel AD,et al.Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Aug 13. doi: 10.1002/ccd.26664.,伴随肾功能减退PCI术后5年全因死亡率显著增高,6478例来自纽约

16、Presbyterian医院接受PCI治疗的CKD患者，根据患者肾功能水平分层：stage 1：eGFR90mL/min/ 1.73 m2；stage 2：eGFR 60-89 mL/min/ 1.73 m2；stage 3：eGFR30-59 mL/min/ 1.73 m2; stage 4：eGFR 1529 mL/min/1.73 m2; stage 5 eGFR15 mL/min/1.73 m2.平均随访42个月，观察5年全因死亡率。,.,21,伴随肾功能减退ACS合并CKD患者院内大出血发生率递增,院内非CABG大出血发生率(%),Fox CS,et al.Circulation.

17、2010;121:357365.,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中 纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,.,22,Subhenwal S , et al. Circulation. 2009;119:1873-1882.,400.2015.005.022,评估肾功能水平预测出血风险，指导治疗策略,CRUSADE出血评分计

18、算器可从/index.html获得,.,23,ACS：急性冠脉综合征 CKD：慢性肾脏疾病,主要内容,难上加难：ACS合并CKD患者面临严峻考验 谨“肾”入微：重视肾功能评估，预测临床获益 安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治疗推荐,.,24,谨慎解读目前已有的CKD合并ACS研究结果 注意区分不同肾功能水平的患者使用和安全性,ACS合并CKD患者抗血小板治疗的大型循证支持不足,仅有亚组分析和事后分析等，没有大型前瞻性研究纳入该人群 对CKD人群不同eGFR水平未做亚组细分，可能造成混杂结果,.,25,各类抗血小板药物在不同

19、肾功能状态的ACS患者的疗效和安全性如何？,阿司匹林？ GPIIb/IIIa受体拮抗剂？ 氯吡格雷/普拉格雷/替格瑞洛？,.,26,4,3,P=NS,透析患者增加的数目（%）,3,2,P=NS,主要出血事件发生率（%）,对于CKD的患者， 服用阿司匹林不促进CKD病程的进展，也不增加出血风险,1. Baigent C, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(3):473-84. 2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,400.2015.005.037,阿司匹林对于CKD患者的

20、治疗1,2,UK-HARP-I（英国心脏和肾脏保护研究）研究纳入了448名CKD患者，242名预透析患者(肌酐水平1.7mg/dL)，73名接受透析治疗的患者及133名接受肾移植的患者。随机分为两组，分别给予100mg的阿司匹林及安慰剂。旨在评估CKD患者中阿司匹林（100mg/天）的安全性。,.,27,替罗非班显著降低ACS合并CKD患者的死亡、心肌梗死及复发缺血事件的发生率,Januzzi JL Jr, et al. Circulation. 2002;105(20):2361-6. 2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015;

21、131:721-729.,400.2015.005.038,GPba受体抑制剂对ACS合并CKD患者的作用1,2,研究纳入1537名UA/NSTEMI患者，随机化接受替罗非班或者安慰剂治疗。根据CrCl对肾功能进行分层：75 ml/min(n=572), 60-75 ml/min(n=354), 30-60 ml/min(n=571), 30 ml/min(n=40)。主要复合终点：死亡、心肌梗死及复发缺血。,.,28,ACS合并CKD患者存在使用GPIIb/IIIa过量预示高出血风险,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一项队列研究，从Acu

22、te Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中 纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,.,29,90,60-89,30-59,30,透析,CrCl (cc/min),主要出血事件发生率（%）,n=388,n=241,n=222,n=63,n=25,Freeman RV, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718724. 2.

23、 Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,400.2015.005.039,GPba受体抑制剂治疗ACS合并CKD患者随肾功能减低（除外透析），主要出血风险递增1,2,基于肌酐清除率，随着肾功能的降低，接受GPba受体抑制剂治疗的患者逐渐增加。分析结果提示，随着CKD患者肾功能的降低，GPba受体抑制剂治疗的出血风险也逐渐增加。 研究纳入了889名ACS患者，其中有310名CKD患者，CrCl60 ml/min（222名患者CrCl 30-59 ml/min, 63名患者CrCl30 ml/min, 25名患

24、者透析治疗）。889名ACS患者中有312名患者接受了GPba受体抑制剂治疗。主要结果包括患者院内死亡和主要出血事件发生。,.,30,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,根据eGFR分层： 低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05) 中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05) 低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),累积风险比,时间(天),400.2015.005.024,ACS合并CKD患者，

25、氯吡格雷可降低心血管性死亡*发生的风险,CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将患者 分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益 CURE研究：纳入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12,253)分层，旨在评估氯吡格雷在肾功能不全患者中的安全性与有效性。*心血管性死亡：没有明确记录的由于非血管性原因引起的任何死亡。,.,31,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,400.2015.005.026,亚洲（台湾）临床研究：在ACS合并CKD患者氯吡格雷

26、可降低心血管事件发生风险,一项前瞻性非干预性观察性研究：旨在评估氯吡格雷对ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等临床结果的影响。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治疗），定义为：eGFR60ml/min/1.73 m2；接受氯吡格雷治疗患者（2,660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月进行随访；主要终点：12月时CV死亡、非致死性MI和卒中的复合终点; 次要终点：出院时TIMI出血。,.,32,Heart. 2015 October 1; 101(19): 15691576.,风险比,（%）,HR=0.74 95%CI

27、:0.58-0.95,HR=0.61 95%CI:0.47-0.80,合并CKD的ACS患者PCI术后氯吡格雷长期使用（12个月）降低死亡及心梗风险，且减少出血事件,一项前瞻性研究：旨在评估合并CKD的ACS患者进行药物洗脱支架PCI术或裸金属支架PCI术后使用氯吡格雷超过12个月是否能够进一步减少不良反应的发生。共纳入23042例ACS患者【 合并CKD患者（4880 ，21%，）定义为eGFR 60 mL/min】PCI术后1-4年进行随访；主要终点：死亡和心肌梗死的复合终点；次要终点：死亡，PCI或CABG血运重建，缺血性卒中及威胁生命的出血入院治疗，图为在使用第一代DES人群的结果,.

28、,33,J Am Heart Assoc. 2014 Aug 21;3(4). pii: e001116.,丹麦全国队列研究与非氯吡格雷治疗相比，氯吡格雷可降低复合终点事件（无论是否合并CKD）,全因死亡 心血管死亡 复合终点事件 （全因死亡和心梗再发） 所有出血 （包括致死性）,非终末期CKD人群 HR(95%CI),无CKD人群 HR（95%CI）,0.85（0.70-1.04）,0.91（0.73-1.13）,0.83（0.70-0.98）,1.14（0.80-1.61）,0.79（0.74-0.84）,0.79（0.73-0.85）,0.87（0.83-0.91）,1.02（0.93-

29、1.13）,氯吡格雷更优,氯吡格雷更差,氯吡格雷更优,氯吡格雷更差,一项前瞻性登记研究，旨在评估氯吡格雷对合并CKD的心梗患者死亡率，心梗复发，和出血等临床结果的影响。共69082例MI患者【合并非终末期CKD的心梗患者（2512例，有1135例接受了氯吡格雷的治疗，对照组接受非氯吡格雷治疗）CKD定义为：eGFR60ml/min；需要RRT心梗患者（574例，240例接受了氯吡格雷的治疗）】开始研究后进行一年随访；主要终点：全因死亡率，CV死亡， 全因死亡与复发MI的复合终点，所有出血事件。,.,34,* P0.05 eGFR：低64ml/min；中64-81.2ml/min,Keltai

30、M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,*,*,*,*,400.2015.005.025,ACS合并CKD患者使用氯吡格雷危及生命出血和大出血风险不增加,CURE研究：纳入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12,253)分层，旨在评估氯吡格雷在ACS合并CKD患者中的安全性。,.,35,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,400.2015.005.026,亚洲（台湾）临床研究：在ACS合并CKD患者氯吡格雷不增加院内TIMI出血风

31、险,一项前瞻性非干预性观察性研究：旨在评估氯吡格雷对ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等临床结果的影响。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治疗），定义为：eGFR60ml/min/1.73 m2；接受氯吡格雷治疗患者（2,660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月进行随访；主要终点：12月时CV死亡、非致死性MI和卒中的复合终点; 次要终点：出院时TIMI出血。,.,36,Best P J, et al. Am Heart J. 2008;155(4):687-93.,400.2015.005.029,CREDO研究：

32、氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血风险,分析结果提示，随着CKD患者肾功能的降低，氯吡格雷治疗一年的出血风险并无增高。,CREDO研究：入组来自北美99个中心的2,116例PCI患者，于术前324h在阿司匹林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷（300mg）或安慰剂治疗；术后，氯吡格雷组继续氯吡格雷（75mg/d）维持治疗1年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗28天后转换为安慰剂治疗。结果显示：安全性方面，与安慰剂组相比，氯吡格雷未显著增加一年大出血发生风险。,.,37,各组P值均0.99,Dember LM, et al. JAMA. 2008;299(18):2164-71.,事件发

33、生率（%）,0,0,1.4%,1.2%,0.7%,0.7%,0.9%,0.9%,0,400.2015.005.030,氯吡格雷未增加透析患者任何程度的出血风险,一项多中心、随机对照、双盲研究：纳入877例末期肾病或进展性CKD患者。血液透析患者动静脉造瘘后，随访观察150-180天；或者患者透析后随访30天。主要终点是动静脉瘘建立后6周血栓形成，次要终点是动静脉瘘无法用于透析。由图看见：和安慰剂比较，透析患者应用氯吡格雷不增加任何程度的出血风险。,.,38,1. De Servi S, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2014;3(4):36

34、3-72. 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,400.2015.005.020,相对新型P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷出血风险低,TRITON-TIMI 381：一项随机、双盲、双模拟、平行对照实验研究。纳入ACS（STEMI或UA/NSTEMI）并拟行PCI的患者13068名，给予阿司匹林治疗的基础上，随机分为两组：氯吡格雷组300mg负荷剂量后给予75mg维持剂量；普拉格雷组60mg负荷剂量后给予10mg维持剂量。平均治疗时间为12个月。主要终点：心血管死亡、心肌梗死或卒中。安全性终点：TIMI大出血、危及生命的出

35、血。 PLATO研究2：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。主要安全终点：总体PLATO定义的主要出血，指首次发生的任何主要出血事件。,.,39,NNH=35,NNH=12,NNH=15,Dinicolantonio JJ, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-648.,NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干预的患者数,事件发生率（%）,23.4%,26.5%,11.3%,19%,5.4%,13.6%,（n=117）,（n=144）,400.2015.005.033,PLATO研究：在eGFR30mL/min患者氯吡格雷大出血和肾衰发生率低于替格瑞洛组,PLATO研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中