ACEI与糖尿病高血压治疗指南

1、.,1,ACEI与糖尿病高血压治疗指南,最新共识,糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病高血压控制新目标 糖尿病/肾病蛋白尿 降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响 对肾功不全/糖尿病患者降压共识(美国肾脏病基金会2000年） 福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用,讨论提要,.,3,Type 2 Diabetes, the development of definition,Diabetes mellitus: - Glucose centricity Diabesity: - Diabetes + Obesity Diabetes mellipidtus: - FFALipotoxi

2、city,.,4,Diabetes,Dyslipidemia,Hypertension,Obesity,Type 2 Diabetes, complex disease,.,5,Dysmetabolic syndrome: WHO working definition (1998),Type 2 diabetes, IGT and insulin resistance Other conditions: Hypertension ( BP 140/90 mmHg ) Dyslipidemia ( TG 1.7 mmol/L ) Central obesity ( Waist 86 cm; BM

3、I 28 ) Microalbuminuria ( 20-200 g/min ),.,6,骨骼肌中的胰岛素信号传递,P85,PI-3K,浆 膜,葡萄糖转运因子4,胰岛素受体,Syp Grb2,IRS-1,转运因子,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,PC-1,.,7,世界各国糖尿病患病率预测,预测患病率(百万),年份,1995,2000,2025,World Health Organization, 1997.,.,8,2型糖尿病患者的高血压患病率,高血压的定义为 160/95 mmHg (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V),高血压患病率(%),世界卫生组织,JNC V,正常白蛋

4、白尿 (n=323) 微量白蛋白尿 (n=151),大量白蛋白尿 (n=75) 所有2型糖尿病患者 (n=549),Parving et al, 1996.,.,9,糖尿病患者中合并高血压,即使在新诊断出的糖尿病患者中 . . . 合并高血压会使以下情况双倍出现,微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心电图征兆 和明显的心血管事件病史,Kaplan, 1997.,.,10,糖尿病合并高血压与糖尿病肾病的关系,在接受透析与肾移植的病人中42%的病例系糖尿病所 致；在这些患者中，超过90%的病例合并有高血压,糖尿病患者中的高血压发病率是非糖尿病患者的2倍,在显性糖尿病肾病患者中，合并高血压者高达85

5、%,内容提要 糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病蛋白尿 降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响 对肾功不全/糖尿病患者降压共识 福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用, 糖尿病/肾病高血压控制新目标,.,12,糖尿病/肾病高血压控制新目标:130/80mmHg,多项随机临床试验对JNC-VI目标进行了评估,1997年，JNC-VI公布血压控制目标：130/85mmHg,基于临床研究新目标认为:130/80mmHg的血压控制 目标更有助于阻止肾病的进展以及降低心血管病的发生危险,目前，随机双盲、安慰剂对照、长期随访(超过3年) 的临床研究以及临床研究荟萃分析针对糖尿病/肾病 提出了新的

6、血压控制目标,.,13,UKPDS重要发现：严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响,严格控制血压 非严格控制血压 (N=758) (N=390) 血压控制目标(mmHg) 150/85 180/105 实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格控制血压相比，严格控制 对临床终点发生危险的降低（%） 死亡 -32（-51-6） * 糖尿病相关终点 -24（-38-8） * 中风 -44（-65-11）* 微血管终点 -37（-56-11）* * P0.05,.,14,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20

7、 -30 -40 -50,临床事件下降（%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428,Tight Glucose Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,.,15,HOT研究：达到不同降压目标的 糖尿病患者的心血管事件发生率,事件 事件数事件数/1000病人年P值比较相对危险度 重大心血管事件 90mmHg 45 24.490比851.32(0.84-2.06) 85mmHg 3418.6 85比801.56(0.91-2.67) 80mmHg 2211.90.00590比802.06(1.24-3.44) 重大心血管事件，包括

8、静止期心肌梗塞 90mmHg 48 26.290比851.13(0.75-1.71) 85mmHg 4223.385比801.42(0.89-2.26) 80mmHg 3016.40.00590比801.60(1.02-2.53) 心血管死亡 90mmHg 48 26.290比850.99(0.54-1.82) 85mmHg 4223.385比803.0 (1.29-7.13) 80mmHg 3016.40.00590比803. 0 (1.28-7.08),.,16,HOT研究发现,血压水平降至最低的患者中发生心血管事件的概率也最低,在糖尿病患者中，血压降至80mmHg以下较血压降至 90mm

9、Hg以下可进一步降低主要心血管事件达51%,.,17,严格降压的安全性问题,进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处? 过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应,.,18,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均动脉压 MAP(mm H

10、g),未治疗的 高血压,讨论提要 糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病高血压控制新目标 降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响 对肾功不全/糖尿病患者降压共识 福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用,糖尿病/肾病蛋白尿,.,20,蛋白尿,蛋白尿被认为是糖尿病肾病的标志， -是独立的心血管疾病危险因素,.,21,蛋白尿与肾病,蛋白尿与肾衰发病率关系,100 80 60 40 20 0,肾衰发生率(%),蛋白尿发生后 (年),.,22,白蛋白尿与无白蛋白尿患者的无缺血性心脏病生存期比较,蛋白尿与缺血性心脏病,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,100 98 96 94 92 90

11、,生存率 (%),(年),无白蛋白尿,白蛋白尿,.,23,2型糖尿病中蛋白尿及中风和CHD事件发生危险,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中风,CHD 事件,P0.001,发生率(%),CV死亡率的生存曲线,月,A,B,C,Overall: P0.001,0,10,20,30,40,A: 尿蛋白 150 mg/L,B: 尿蛋白 150300 mg/L,C: 尿蛋白 300 mg/L,Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039,.,24,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋

12、白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展 PARADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效 CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在 联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE 抑制剂对蛋白尿的改善有关,讨论提要 糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病高血压控制新目标 糖尿病/肾病蛋白尿 对肾功不全/糖尿病患者降压共识 福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用,降压药物对糖尿病/肾

13、病蛋白尿心血管事件的影响,.,26,当前降压药物的应用情况,1 2 3 4,AASK (92mm Hg MAP),降压药物使用数,UKPDS (85mm Hg-Diastolic),ABCD (75mm Hg-Diastolic),MDRD (92mm Hg MAP),HOT (80mm Hg-Diastolic),.,27,糖尿病合并高血压的治疗,注意事项： 降压 不升高血糖 不升高血脂 (中心环节，不抑制胰岛素分泌),.,28,-阻滞剂,研究证实能降低CV事件与死亡率 在糖尿病患者中能降低CV事件 副作用：对糖尿病患者的代谢方面可能存在不良影响 当每分钟心率超过84次时，ACE抑制剂联用-

14、阻滞剂 可加强血压控制,.,29,- 阻滞剂,-阻滞剂有助于达到降压目的，但对心血管及肾脏 方面未能显示独特的保护作用 -阻滞剂能有效降压 对糖尿病患者的代谢能带来有益的影响 在发生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿与心 血管死亡率 新近一项随机交叉研究发现：在糖尿病患者中，不 管降压程度如何，-阻滞剂对蛋白尿的影响为中性,.,30,利 尿 剂,噻嗪类利尿剂具有降低脑卒中、心血管事件、改善肾内血流动力学、延缓糖尿病肾病的发展，减轻蛋白尿 长期利尿剂可减低血容量、降低糖耐量，升高总胆固醇和甘油三酯、尿酸水平 大剂量噻嗪类利尿剂可引起低血钾、低血镁、室性心律紊乱和猝死,.,31,噻嗪类利尿剂的副反

15、应 抑制胰岛素分泌 血糖升高 血脂恶化 发生低血钾可抑制胰岛素分泌 有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能 注意: 血肌酐达到2-3mg/dl,可用速尿需监测血K+ ，BUN, Cr,利尿剂,.,32,钙通道拮抗剂 (CCBs),偏向于应用非双氢类吡啶钙拮抗剂,而且以长效钙拮抗剂为好 氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、长效硝苯地平、维拉帕米等,.,33,CCB药物对肾脏影响不一致,CCB的作用 参数 二氢吡啶类 非二氢吡啶类* 白蛋白尿/蛋白尿 系膜体积增加（糖尿病） 肾小球硬化 肾脏自动调节 丧失 部分丧失 * 无影响；降低 * 仅当血压降低及接收低盐膳食时降低 资料来自动

16、物模型。 资料来自动物实验与人实验 注意，ACE抑制剂不会影响肾脏自动调节功能,*,.,34,在2型糖尿病治疗中ACE抑制剂受到重视,JNC-VI与WHO高血压防治指南指出：2型糖尿病患者 的降压方案应首选ACE抑制剂 最近的HOPE研究与MICRO-HOPE研究发现： 在糖尿病亚组患者中，4.5年随访结果提示应用ACE 抑制剂可以显著降低肾病的发生危险达24% (P=0.027)， 而这一结果超出单纯血压的降低,.,35,糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览,治疗指南 ADA,2001 AHA,1999 欧洲糖尿病 政策组,1999 WHO-ISH,1999 JNC-VI,1997 ADA共识,1

17、993,BP目标 (mmHg) 130/85 130/85 130/80 130/85 最适 120/80 “最适目标 未知”,开始药物 治疗BP (mmHg) 140/90 140/90 130/85 140/90,一线用药 ACEI(所有糖尿病肾病; T2D和微量白蛋白尿伴 高血压；微量白蛋白尿 伴或不伴高血压) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病,高血 压,微量白蛋白糖尿病),二线用药 BB 襻利尿剂 利尿剂,BB,ARB 利尿剂,CCB 阻滞剂,ARB 利尿剂,CCB,BB,.,36,ACEI与其它降压药

18、物治疗 2型糖尿病和蛋白尿的比较, (CCB) (BB),非ACEI,ACEI,蛋白尿,4.1,3.0,3,ACEI vs. 常规治疗,Walker et al (n=86),9.6,6.4,3,ACE vs. 常规治疗,Lebovitz et al (n=46),1.4 (CCB)3.3 (BB),1.0,5,ACEI vs. CCB vs .BB,Bakris et al (n=52),6.5,7.0,3,ACEI vs. vs BB,Nielsen et al (n=36),5.5,5.5,5,ACEI vs. vs CCB,Estacio et al (n=83),1.2,2.0,2,

19、ACEI vs. vs CCB,Fogari et al (n=51),非ACEI,ACEI,GFR下降,随访(年),治疗,研究者,Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.,.,37,血管紧张素II诱导的肾损伤的机制,增高血压，出球小动脉压力和肾小球囊内压,增加肾小球系膜对大分子的内流量,增加蛋白尿,小管-间质损害,增加醛固酮，钠的重吸收,刺激内皮素TGF-, PDGF（血小板衍生生长因子） PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）,刺激了原癌基因的生长,.,38,ACEI,肾素-血管紧张素-醛固酮系统

20、(RAAS),心血管系统: 血管收缩 心肌肥厚 重塑 肾脏: 肾素 水钠潴留 肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺 脑: 交感兴奋 ADH,血管紧张素原,乳糜酶、 组织蛋白酶,血管紧张素,血管紧张素,AT-1 AT-2 AT-4,血管收缩 PAI-1 EDHF 内皮素 氧应切力,无活性肽,缓激肽,血管舒张 t-PA NO 前列环素 氧应切力,ACE,Tabibiazar R,2001,.,39,不同分子对内皮功能的影响,缓激肽 强力扩血管 血小板集聚 纤溶平衡 内膜增厚 梗死灶大小 胰岛素敏感 NO释放 前列环素 T-PA生成 氧应切力 oxLDL毒性作用 ,血管紧张素 强力缩血管 血小板集聚 NO降

21、解 ? PAI-1 内皮素I-1 氧应切力 ,内皮素 强力缩血管 平滑肌增生 动脉粥样硬化 A IA II转化 ,生物学效应 作用机理,Tabibiazar R,2001,.,40,血管紧张素受体阻滞剂,有3项研究证实与安慰剂相比ARB可以延缓糖尿病肾病的进程 至今未有ARB与ACEI直接比较的临床研究证实ARB的肾脏保护功能优于或等于ACEI 在应用ACE抑制剂出现副作用时ARB可代替前者发挥抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用,讨论提要 糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病高血压控制新目标 糖尿病/肾病蛋白尿 降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响 福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血

22、压的应用,对肾功不全/糖尿病患者降压共识,.,42,针对肾功能不全和/或糖尿病患者的降压意见,血压超过降压目标15/10mmHg Scr1.8mg/dL,血压超过降压目标15/10mmHg Scr1.8mg/dL,ACE抑制剂/噻嗪类利尿剂,ACE抑制剂+襻利尿剂,血压仍不能达到目标(130/80mmHg),加长效钙通道阻滞剂(增加至中等剂量),若达标，转而用固定剂量的联合制剂,.,43,基础心率84,加小剂量的-阻滞剂或 ,-阻滞剂,加其他亚组的CCB (若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物，反之亦然),血压仍不能达到目标（130/80mmHg),若未曾使用，则夜间加长效-阻滞剂 或

23、向临床高血压专科医师咨询,基础心率84,血压仍不能达到目标（130/80mmHg),.,44,对肾功能不全患者的特殊考虑,增加ACE抑制剂剂量可能获得额外益处,肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量,肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑,讨论提要 糖尿病/肾病流行病学 糖尿病/肾病高血压控制新目标 糖尿病/肾病蛋白尿 降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响 对肾功不全/糖尿病患者降压共识,福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用,.,46,蒙诺(福辛普利) 更适合糖尿病高血压患者的长效ACE抑制剂,.,47,机 制,蒙诺(福辛普利）唯一双通道代偿清除的ACE抑制剂,蒙诺,肾排泄44%,肝排泄

24、46%,在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除,.,48,蒙诺 (福辛普利）肝肾代偿清除适合肾功能不全的患者,16位轻、中、重度肾功能损害患者静注14C-蒙诺 后的总体、肾脏、肝脏清除率的平均值(标准差),清除率(ml/min),16,12,8,4,0,16,12,8,4,0,16,12,8,4,0,轻 中 重,轻 中 重,轻 中 重,总体清除,肾清除,肝清除,.,49,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,治疗时间(月),蛋白尿(g/天),蒙诺 20mg安慰剂,安慰剂 蒙诺 20mg/天,安慰剂,安慰剂,蒙诺,蒙诺,交叉,交叉,* 与基线相比p=0

25、.017,*,*,Maschio et al, 1994.,蒙诺 (福辛普利） ：显著减少蛋白尿,.,50,蒙诺 (福辛普利） ：更有效降低尿微量白蛋白,100 80 60 40 20 0,基线 三个月 十二个月 二十四个月,蒙诺与氨氯地平降低尿微量白蛋白比较,*,*,*,氨氯地平5-10mg/天 (n=24) 蒙诺10-20mg/天 (n=29),* 相比基线，P0.05,尿白蛋白(mg/天),Fogari et al, 1997.,.,51,蒙诺 (福辛普利）： 对肾小球滤过率无不良影响,200 100 0,1250 1000 750 500 250 0,肾小球滤过率未增加,肾血流量不变,基线,治疗,与基线水平比，P0.05,n=9; 蒙诺剂量:10-40mg/天，平均治疗3个月,肾小球滤过率(ml/min),肾血流量(ml/min),.,52,FACETFosinopril Amlodipine Cardiovascular Events Trial福辛普利氨氯地平心血管事件研究,.,53,FACET:蒙诺 (福辛普利）氨氯地平的降压疗效相仿,蒙诺与氨氯地平治疗达到血