药物合成 卤化反应.ppt

1、第一章 卤化反应Halogenation Reaction,定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。,用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体,如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr,氯苯磺丙脲 t1/2 33hr,溴苯那敏,胺碘酮,5-氟尿嘧啶,反应类型 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应,不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排,和卤素的加成反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解,卤 化 反 应 的

2、类 型 饱和烷烃 不饱和烃 芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基-位的卤置换 羧酸 羟基的卤置换,第一节 不饱和烃的卤加成反应,加卤素 卤内酯化 加卤化氢 加次卤酸 加硼烷,第一节 不饱和烃的卤加成反应 概述,F Cl Br I F与不饱和烃反应太剧烈 CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + Cl2 CICH2CH2Cl + I2 ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成 溶媒：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素 1 X2对烯烃的加成,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一

3、、不饱和烃加卤素 1 X2对烯烃的加成-机 理 :,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素 1 X2对烯烃的加成,顺式,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素 1. X2对烯烃的加成-立体化学问题:,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素 1. X2对烯烃的加成-立体化学问题:,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素 1. X2对烯烃的加成,X Cl 65% 35% Br 88% 12%,X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%,20-25,(8485%),52%* 69%*,33%* 21%*,13%* 8%*,第一节 不饱和烃的卤加成反应

4、 一、不饱和烃加卤素 2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃,第一节 不饱和烃的卤加成反应 二、 不饱和羧酸 的 卤内酯 反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应 机理：,实例,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,7073%,70%,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤

5、代酰胺】的反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,82%,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,Dalton反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应,反马氏规则机理,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 机理,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1 HX对烯烃的加成,71%,90%,第一节

6、 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1 HX对烯烃的加成,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 2 HX对炔烃的加成,第一节 不饱和烃的卤加成反应 五、与硼烷的加成 及卤解 ：,94%,第一节 不饱和烃的卤加成反应 五、与硼烷的加成 及卤解 ：,78% (endo/exo=80/20),第二节 烃类的卤代反应,反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性),降冰片烷,外向型(exo),7095%,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 自由基历程：,(X=Cl, Br),第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 苄位、烯丙位的卤取代：

7、,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 苄位、烯丙位的卤取代：,炔 烯丙位 苄 位,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 ：,机理（自由基) 例,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 ：,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 ：,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 ：,4853%,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应 合成脂肪族羧酸： 合成芳醛：,机理 例,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,(Lewis酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等)

8、,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,9497%,89%,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,97%,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,23%,56%,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代） ：,第三节 羰基化合物的卤代反应,第三节 羧基化合物的卤代反应 概述 ：,第三节 羧基化合物的卤代反应 概述 ：,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,8896%,7075%,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤

9、代反应 1 酮-H 卤代反应,8385%,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-酸碱催化定位问题,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-酸碱催化定位问题,53%,32%,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-酸碱催化定位问题,5558%,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-1，3二羰基化合物,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-溴对酮的加成,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-

10、位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-羰基自由基取代,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-选择性溴化剂,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应-选择性溴化剂,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 2 醛-H 卤代反应,第三节 羧基化合物的卤代反应 一、醛及酮-位氢的卤代反应 卤仿反应 :,乙醛(CH3CHO)或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用， -H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。,-甲基酮,溴仿,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 1 烯醇酯

11、的卤化反应,70%,100%,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚的卤化反应,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚的卤化反应,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚的卤化反应,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺的卤化,90%* 9%*,第三节 羧基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺的卤化,第三节 羧基化合物的卤代反应 三、羧酸-H卤代反应 ：,第三节 羧基化合物的卤代反应 三、羧酸-H卤代反应 ：,第四节 醇酚醚的卤素置换反

12、应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应,SN2：,伯 醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应-亲核取代机理,SN1：,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷的反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷的反应,第四节 醇酚醚的

13、卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷的反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与其它卤化剂,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与其它卤化剂,6070, 0.5hr,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 二、酚的卤置换反应 酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而不用HX, SOCl2,1,4-二碘丁烷,例:,HX：HI, HBr, KI/H3PO4,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 三、醚的卤置换反应 ：,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 三、醚的卤置换反应 ：,第五节 羧酸的卤置换反应,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备

14、 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,POCl3 很少用在羧酸卤化 POCl3活性小与活性大的羧酸盐反应,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应-草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。,97%,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应-草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应-草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。,第五节 羧酸的卤素置换反应 一、羧羟基 的卤置换反应-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应-草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能