重组人生长激素在儿科临床的应用.ppt

1、,生长激素在儿科临床的应用,生长激素发展史,1956年 从人垂体中分离和提纯GH(phGH) 1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗 1985年 报道60名GH治疗后患致命的退行性神 经疾病（Creutzfeldt-Jakob 病）禁用 体外重组人生长激素合成成功 hGH的大量临床应用成为可能 1985年- 全球逾20万患者接受治疗,2020/8/12,2,FDA批准生长激素适应症,1985年 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993年 慢性肾功能不全肾移植前生长不足 1996年 HIV感染相关性衰竭综合征 1996年 Turner综合征身材矮小 1997年 成人GHD替

2、代治疗 2000年 Prader-Willi综合征（PWS）生长不足 2001年 小于胎龄儿（SGA）持续矮小 2003年 特发性矮身材（ISS） 2003年 短肠综合征（SBS） 2006年 SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿,2020/8/12,3,儿童的正常生长,儿童生长发育分三个阶段 1. 生长快速期： 生后第一年 25cm 生后第二年 1012cm 2. 生长稳定期： 212岁 平均每年57cm 身高(cm)=年龄7+75 3. 青春期生长加速期：持续23年 男孩：2528cm 女孩：2325cm,2020/8/12,4,身高预测方法,临床粗略预测法（靶身高TH） 男孩身高 （父亲身

3、高母亲身高13）/ 2 7cm 2 女孩身高 （父亲身高母亲身高13）/ 2 6cm 骨龄预测法相对准确但复杂 如最终身高能达到TH57cm内认为生长正常,2020/8/12,5,矮小的病因,非内分泌性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良 生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、 生长激素受体缺陷aron综合征 胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷 颅脑损伤、脑浸润病变 其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等,9,GHD主要病因,遗传性 GH-1基因突变 GHRH受体突变 p

4、it-1、prop-1突变 先天性 GHRH缺乏 结构缺陷 视-隔发育不良 胼骶体发育不良 单-中切牙 前脑无裂畸形 宫内感染,获得性 中枢神经系统肿瘤 颅咽管瘤 生殖细胞瘤 胶质瘤 组织细胞增多症 颅脑放射治疗后 颅脑外伤 中枢神经系统炎性病变或肉芽肿 暂时性 社会心理性侏儒 体质性生长发育延迟 营养缺乏性生长迟缓 特发性,2020/8/12,10,2020/8/12,11,2020/8/12,12,鉴别诊断,生长激素缺乏（GHD） 特发性矮小（ISS） 小于胎龄儿（SGA） Turner综合征 Prader-Willi综合征 体质性生长和发育延迟 软骨发育不良,2020/8/12,13,导

5、致儿童矮身材的重要原因 大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍 小部分为继发性 5%为GH基因缺陷所致 第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病,生长激素缺乏症(GHD),2020/8/12,14,GHD诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位 呈均称性矮小 身高年增长率5cm或身高增长率SDS-1 在两种生长激素刺激试验中GH峰值10g/L 除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等 骨龄落后2年或以上,2020/8/12,15,GHD诊断,生长激素刺激试验： 完全缺乏，部分缺乏 GH-IGF1轴功能测定 IGF-1，IGFBP-3 24hGH分泌谱测定 尿GH测定,20

6、20/8/12,16,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用筛查试验,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用确诊试验,实验诊断缺乏“金”标准,GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷 不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大 同一药物刺激后结果的可重复性欠佳 Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴 刺激试验 精氨酸刺激试验 变异系数66%89% L-多巴刺激试验 变异系数86% 检测方法对试验结果有影响 Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7g/L 放射免疫法结果4/9例为GHD 酶联免疫法6/13 免疫功能性GH检测为11

7、/13 Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234 Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-1669,2020/8/12,19,其他辅助实验诊断,刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节 血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化 GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况 儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确 反映GH自然分泌 评价可通过24h内每间隔2030min采血检测GH分泌 但比较费

8、时，繁琐，临床上不易开展 昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关 可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况 但每日或每夜排出GH量不恒定，应连续收集几天晨尿 来测定取均值,2020/8/12,20,建议GH剂量 0.170.33mg/kg.d或0.070.14IU/kg.d 此剂量大于生理需要量 疗效 第1、2年身高增长率 1012cm/年 第3年至以后 78 cm/年 终身高 终身高SDS在-1-2之间 未治疗SDS在-4-6之间,GH治疗,2020/8/12,21,存在个体差异 治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好 GH剂量和疗效 疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高 的增加 遗传靶

9、身高(TH) 性发育开始时身高SDS 第1年身高增长率,影响疗效的因素,2020/8/12,22,GHD治疗,处于青春期的矮身材GHD 方案一 大剂量GH，建议剂量0.150.2 IU/kg.d 方案二 联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),随机对照试验显示 GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3 单用GH者身高SDS为-2.7,2020/8/12,23,注射用重组人生长激素(rhGH)注册临床试验,入选标准： 1 419岁未进入青春发育期者； 2 身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD； 3 骨龄低于实足年龄2岁以上； 4 增高速率5cm/年（治疗前

10、观察身高至少半年，每3月测定一次身高，此计算其增高速率）； 5 二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均10ng/ml； 6 治疗前根据Tanner分期：男孩为G1期，睾丸体积4ml,阴毛I期；女孩7乳房为B1期，阴毛I期； 7 蝶鞍MRI未发现占位性病变； 8 此前从未使用过生长激素； 9 有条件进行定期随访，有条件进行正规无菌皮下注射者； 10 自愿或监护人愿意接受临床试验并签署知情同意书；,2020/8/12,24,Turner综合征,先天性卵巢发育不全综合征 全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失 是唯一的生后能存活的完全单体病人 发病率为：1/15001/2500活产女婴 染色体

11、核型 单体型45,X 34.9% 典型症状 嵌合型 32.2% 症状较轻 X染色体结构畸变 26.3%,2020/8/12,25,Turner综合征的生长特征,2020/8/12,26,Turner综合征的生长特征,1.5岁时，50%的TS身高小于第5百分位数 3.5岁时，75%的TS身高小于第5百分位数 嵌合型的TS生长落后表现不一，但2岁时 仍有50%身高小于第5百分位数 成人TS的身高较正常人均值矮20cm左右,2020/8/12,27,生长落后的机制,Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清 生长激素（GH）分泌异常 存在争议 SHOX基因缺陷,2020/8/12,28,Turne

12、r综合征临床特征,出生身长体重落后，手足淋巴浮肿，颈侧皮肤松弛 23岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟 和骨骺融合延迟,成年身高135140cm 主要体征:女性表型;后发际低;50%颈蹼;盾形胸; 乳头间距宽;肘外翻;色素痣多;4/5掌骨短;凸指甲 35%伴心脏畸形（主动脉缩窄），可有肾脏畸形 外生殖器婴儿型，小阴唇发育不良，子宫不能触及 大部分患儿智能发育正常,2020/8/12,29,Turner综合征GH治疗建议方案,7-9岁始用GH，可早至2岁开始，或身高低于5th百分位 GH剂量0.150.2IU/kg.d(0.375mg/kg.w by AACE) 如开始应用GH较晚（12岁）

13、,加用蛋白同化激素 Oxandroloner(0.0625mg/kg.d)或Stanozolol(0.0250.05mg/kg.d) 13岁左右（或骨龄12岁）后开始加用雌激素 Premarin 0.3125mg/d,3-6月,增至0.625mg/d,12-24月 2年左右（或阴道出血）开始人工周期 注意监测身高,体重,骨龄,生长激素,IGF-1水平 其他医学监测,Bryani J,dt al.Health Technology Assessment 2002;6 Neely 111:692702,2020/8/12,30,Turner综合征患者终身高与GH剂量相关,早期治疗，高剂量GH可以达

14、到较好终身高 85% Turner综合征女孩长期GH治疗后身高达正常范围,2020/8/12,31,特发性矮小（ISS）,特发性矮小（Idiopathic Short Stature ISS） 指因目前尚无可认知的原因引起的身材矮小 包括: 家族性矮小（FSS） 部分生长激素不敏感 GH神经分泌功能不全 特发性GH缺乏并用GH纠正矮小 正常变异性矮小 体质性生长青春期延迟等,2020/8/12,32,ISS诊断标准,身高低于正常均值2.25SD 出生时身高,体重正常,身材匀称 无慢性器质性疾病 无明显,严重的心理、情感障碍,摄食正常 染色体检查正常 骨龄正常或稍落后 生长速率稍慢或正常 两项G

15、H激发试验:GH峰值10g/L,2020/8/12,33,家族性矮小（familial short stature）,出生时身长体重正常，身高增长速度近似正常儿或 稍慢 身高始终处在低水平，体态均称 有明显的家族史 骨龄与年龄相称 智能正常 无第二性征及性器官发育延迟 其GH自然分泌（生理性分泌）及药物刺激后的峰值 正常,2020/8/12,34,体质性生长延迟 （constitutional growth delay),多见于男孩，有家族史 出生身高、体重正常 生长速度缓慢，特别是青春发育前或即将进入青春发育期时 身高增长减慢更明显 性征出现可延迟数年 骨龄落后 智能正常 GH经药物激发后，

16、可呈部分缺乏或暂时性缺乏 延迟的自然青春发动后，有身高增长的加速和性发育过程， 达到正常的成年终身高,35,ISS治疗方案,青春期前 GH 围青春期 GH+GnRHa 不确切因素 个体差异，疗程，剂量 药效/价比，安全性，依从性,2020/8/12,36,剂量:目前一般为0.15IU/kg.d 疗效: 早期治疗和必要时联合GnRHa治疗可最大限度增加成人身高 剂量效应相关性 GH治疗对ISS终身高的影响报道不一致 1997年以前的研究显示可使终身高增加3-5cm 1998年和1999年两个大的试验中心的结果则为7cm 2002年对1089名ISS治疗表明GH治疗组身高较对照高4-6cm,ISS

17、 GH治疗疗效,2020/8/12,37,国内GH治疗ISS起始年龄较晚,国外：610岁 59% 1014岁 34% 国内：5-10岁 23% 11-16岁 70%,1. Bert Bakker1,et al. J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as oi:10.1210/jc.2007-1581,数据来源：金赛患者数据库(N=5529),数据来源：NCGS（N=1853),2020/8/12,38,国内GH治疗ISS的疗程不足,ISS患者平均用药时间仅5月余,数据来源：金赛患者数据库

18、,2020/8/12,39,疗效随起治年龄增加而降低,Bert Bakker1,et J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as doi:10.1210/jc.2007-1581,治疗第一年生长速率（cm/y）,40,GH治疗ISS的最佳治疗年龄是5岁至青春早期 建议在治疗一年后评价疗效 足够的治疗疗程决定ISS患儿的终身高 中国矮小诊治指南要求：矮小治疗疗程不宜短于12年,2020/8/12,41,小于胎龄儿（SGA）,定义: 指出生体重和（或）身长低于第10百分位的新生儿 指出生体重和

19、（或）身长低于-2SD或第3百分位的新生儿 发生率:人群中3%-10% SGA与宫内发育迟缓 IUGR：胎儿的生长状态,如果两项宫内生长指标低于正常, 提示胎儿宫内生长速率减慢 SGA：小儿出生时的状态,与胎龄不符的低体重和/或短身长,2020/8/12,42,小于胎龄儿（SGA）的病因,母亲因素: 感染; 慢性疾病:高血压,贫血; 不健康的生活方式:吸烟,酗酒,吸毒等; 妊娠期营养不良; 其他:年龄,身高,体重,种族等,胎盘因素: 胎盘功能不全; 梗死; 胎盘早剥; 血管畸形等,胎儿因素: 基因缺陷; 染色体或其他遗传缺陷疾病; 先天性畸形; 宫内细菌或病毒感染; 多胎等,2020/8/12

20、,43,追赶生长与矮身材-SGA的生后生长,SGA生后生长 出生时,5%诊断为SGA 生后6个月内大部分出现追赶生长 2岁时,13%身高-2SD; 18岁时,8%身高-2SD. SGA儿童期追赶生长 218岁之间,仅5%出现追赶生长; 2岁后无追赶生长者成年矮身材发生危险性,2020/8/12,44,追赶生长与矮身材SGA的生后生长,无追赶生长矮身材 10%左右的SGA儿童不显示追赶性生长，导致儿童期和成年后身高低于正常均值的-2SD SGA导致的矮身材占成人矮身材20% 低出生体重儿矮身材机率适于胎龄儿（AGA)5倍 低出生身长儿矮身材机率AGA 7倍,2020/8/12,45,GH治疗前的

21、随访,如果3岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长，建议由儿科内分泌医生随访 骨龄并非预防身高的可靠指标，需进行矮身材的相关检查 诊断SGA并不排除同时有GHD GH治疗前是否需GH刺激试验存在争议 多数SGA自发分泌的GH处于低水平，血IGF-1水平也较低,2020/8/12,46,GH治疗小于胎龄儿矮小儿童期临床试验,入选标准： 临床诊断为小于胎龄儿患者 年龄4岁，女6岁、男7岁，性别不限； 青春期前 (Tanner I期) 出生后两年内没有实现生长追赶 入组时身高低于同年龄同性别儿童的 -2 SDS 身高生长速率低于5cm/年 一年内任一项生长激素激发试验中，血清生长激素峰浓度 10

22、 g/L 骨龄年龄1 糖调节功能正常 出生胎龄37周 从未接受过生长激素治疗 受试者及其监护人均签署知情同意书,2020/8/12,47,SGA的rhGH治疗,目的 初级目标:促进青春期前线性生长, 使身高在儿童早期正常化 二级目标:儿童晚期（青春期）保持正常身高 终级目标:达到正常成人身高,2020/8/12,48,SGA矮身材rhGH的治疗指征,美国FDA的治疗指征 出生体重和（或）身长低于同胎龄平均值-2SD 2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2SD 没有其他明显限制生长的因素存在 欧洲EMEA的治疗指征 2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均

23、值-2.5SD 遗传靶身高低于-1SD,2020/8/12,49,SGA的rhGH治疗,rhGH剂量 主张剂量个体化 SGA病因多样,矮身材发生机制不同 存在剂量依赖效应 剂量越大,促生长效果越好 推荐剂量 LWPES指南推荐剂量:50-70g/kg.d(0.15-0.21 IU/kg.d) FDA批准剂量:70g/kg.d（0.21 IU/kg.d或0.48mg/kg.w） EMEA批准剂量:0.035 mg/kg.d(约0.1IU/kg.d),50,Prader-willi综合征,由于父源性印迹SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征 临床表现 胎儿期活动减少 肥胖 肌张力低下

24、智力发育障碍 矮身材、手脚短小 低促性腺素性功能减退,51,糖原累积病（glycogen storage disease,GSD）,是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病 有12型，以型最多见，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致 型与、型以肝脏病变为主 、型则以肌肉组织受损为主 除型为X-连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病,2020/8/12,52,粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS),由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病。 以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血 管系统以及肝、脾、关节、肌腱、

25、皮肤等 根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为等6级， 其中型已改称为H/S型 每型又有若干亚型 除型为性连锁隐性遗传外，其余均为常染色体 隐性遗传病,53,粘多糖病的诊断,筛查试验：甲苯胺蓝呈色法，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型 各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性,2020/8/12,54,粘多糖病：丑陋面容：头大、头型异常、 骨骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形 矮小： 智力障碍：,2020/8/12,55,软骨发育不全(achondroplasia,ACH),属于软骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常，为常染色体显性遗传 出生时即有明显的身材

26、矮小 主要为四肢短，特别是上臂和大腿最为明显， 而躯干正常 特殊面容，如头大，面宽，前额突出，鼻梁扁平 胸廓扁平，肋缘外翻 腹部前突，臀部后翘 手短而宽，下肢弯曲，步态摇摆 智力和性发育正常,2020/8/12,56,软骨发育不良：头大、前额突出,57,2020/8/12,58,成骨不全（ osteogenesis imperfecta）,以反复多发性骨折和骨畸形为特点 先天性成骨不全（重型） 迟发型成骨不全（轻型）,先天性成骨不全： 骨折始于胎儿或新生儿期 患儿身矮，肢体粗短，伴多种骨畸形 常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折,2020/8/12,59,迟发型成骨不全特点：,出生后一年出现骨折和

27、骨骼畸形，常伴短齿，龋齿， 脊椎侧凸，胸廓畸形，弯肋，驼背，短颈，下颌前突 常有蓝色巩膜 部分有传导性或神经性耳聋 患儿生长激素激发试验和血清IGF-1水平正常 X线片可见多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合,2020/8/12,60,慢性肾功能衰竭(CRF),长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育 大剂量的生长激素可以改善患儿的终身高 38名青春期前的CRF患儿的随机对照研究 给予GH治疗身高SDS可以增加1.4 而未治疗者在观察期间身高SDS反而下降0.6,Haffner D ,et al.N Engl J Med.2000,343:923-930 Myers SE,et al Eur J

28、 Pediatr ,1999,158:245-149,2020/8/12,61,性早熟与矮小,2020/8/12,62,中枢性性早熟,诊断依据 第二性征提前出现：女童8岁，男童9岁前 血清促性腺激素水平升高达青春期水平： 促性腺激素基础值，如LH5.0IU/L示性腺轴已发动 GnRH激发试验：GnRH2.5g/kg,100g/m2,iv,0,30,60min采血 LH峰值F12IU/L，男性25IU/L,LH峰值/基值3，LH/FSH峰值比值0.61(RIA)， 性腺增大：女孩B超显示子宫增大，卵巢内见到卵泡(卵巢容积1ml，任一侧卵巢内直径4mm的卵泡数达到4个以上)。男孩睾丸容积4ml，并

29、进行性增大 线性生长加速 骨龄提前，超过实际年龄1岁以上 血清性激素水平升高至青春期水平,中枢性（真性）性早熟诊治指南 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华儿科杂志。2007 ，45：426-7。,63,rhGH联合应用GnRHa,GnRHa 抑制性腺发育，降低性激素水平 延缓骨骺融合 改善患者终身高 延长rhGH治疗时间,2020/8/12,64,GnRHa + GH治疗,Pasquino AM, JCEM,1999, 81: 948-51; Kamp GA,JCEM,1991,72, 301-7; DiMartino-Nardi J, JCEM,1991, 73:902-6; Sk

30、lar,CA, JCEM, 1991,73:734-8; Volta C. ACTA BIOMED, 2005; 76; 73-78.,临床现象： 部分CPP患儿在GnRHa治疗第1-3年， GV明显降低（如 第3百分位数）。 机 制： (1) GHIGF-I轴： 如 GH脉冲分泌幅度下降； IGFBP-3/IGF-1 比率异常 游离 IGF-1下降； 刺激或自发的GH分泌下降等。 但 GH分泌脉冲次数无变化。 (2) 性激素： E对促进骨的增殖， 对GHIGF轴的正性诱导作用。 (3) 生长板： 治疗前患儿过早受到E的刺激 提前老化。,65,首次应用 1991, Oostdijk (Depa

31、rtment of Paediatrics, Universities of Leiden, Rotterdam, The Netherlands) “Long-term results with a slow-release gonadotropin-releasing hormone agonist in central precocious Puberty” 3例CPP女孩，曲普瑞林治疗3年 GV 3.2-3.6 cm/y，PAH 第3百分位数； GnRHa + GH治疗18m后，PAH改善。,Acta Paediatr Scand ,1991; 372 (Suppl) : 39-45,

32、GnRHa + GH治疗,2020/8/12,66,rhGH可改善以下指标: 体重指数(BMI):正常化 血脂:显著降低 血压:平均收缩压降低 骨代谢:改善骨质疏松,增加骨密度 面部特征改善 社会心理障碍 总智商增加 自我知觉改善 行为问题减少,rhGH治疗的其他作用,2020/8/12,67,GH治疗,GH剂量 0.1IU/kg.d可以促进身高增加，改善体脂及呼吸功能 治疗建议 骨龄应小于17（男孩）和15岁（女孩）身高-2SD或增长速率-1.5SD持续2年 同时通过饮食和运动控制体重 副作用 重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死,2020/8/12,68,生长激素儿科临床应用指南,

33、每3个月随访一次 身高，体重，计算身高SDS，身高增长率SDS 调整剂量 注射技巧，依从性 密切观察治疗者是否出现副反应 骨龄 除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄检测并非必需 IGF-1和IGFBP-3 每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平 甲状腺功能和空腹血糖 治疗开始后第3，6，12个月时检测，此后每年检查一次,治疗后随访,70,疗效不理想者存在的可能因素,注射技巧是否掌握 患者是否具有良好的依从性 剂量是否适当 -及时调整剂量 是否伴有甲状腺功能减低 -及时补充甲状腺素 诊断是否正确,71,rhGH剂量:剂量依赖促生长效应 治疗开始的年龄:年龄越小,疗效越好 治疗开始时身

34、高与遗传身高的差距: 差距越大,效果越好 疗程:终身高 生长速率2cm/y;骨龄:女孩14岁,男孩16岁,影响疗效的主要因素,2020/8/12,72,影响终身高的因素及措施,Bajpai Anurag.Menon P SN.Indian J Pediatr 2005;72:139-144,73,GH剂型,贮存形式 多以冻干粉针剂的形式保存，有药之前配成水剂 水针剂产品 注射方式 传统GH通过注射器抽吸后再注入皮下 现有水剂型专用注射系统 无针注射器给药 新剂型的开发 长效、缓释或口服制剂（纳米技术、小分子转运载体等） 其他剂型：鼻喷、栓剂、贴剂和凝胶等 部分制剂已开始进行，期临床试验,202

35、0/8/12,74,GH给药方式,GH注射时间和频度 每天注射给药优于间断分次给药 每天注射给药患者身高增长率、IGF-1反应性和血GH 水平均优于间断分次给药 每天两次给药并不优于每天一次给药 每日晚间与早上中午给药的比较 每日晚间给药较中午和早上给药可产生更好的血GH水平、IGF-1反应性及GH药物代谢动力学图谱 GH用药一般是每日晚间一次皮下注射给药,2020/8/12,75,治疗中注意事项,体重较轻又不伴有糖尿病阳性家族史的患者 需每年测定一次空腹血糖和胰岛素 青春期肥胖及有其他糖尿病易患因素的患者 需进行更深入的糖和胰岛素代谢检测 长期治疗的患者 定期监测血压和血脂水平,2020/8

36、/12,76,rhGH治疗安全性,安全,耐受性好 骨龄: 不加快骨成熟 身体比例:不改变正常比例 青春期:不影响开始时间和进程 糖代谢:不引起持久性异常 治疗期间可出现或加重胰岛素抵抗，停药后恢复 未见引起2型糖尿病 与rhGH治疗剂量无关,2020/8/12,77,具有较好的安全性 常见的副作用 头痛和呕吐，可随治疗时间延长而加剧 颅内高压 股骨骺滑脱 男性乳腺发育 幼年类风湿性关节炎 治疗包括短时性减少剂量或停止使用GH,GH治疗的安全性,2020/8/12,78,长期治疗的安全性证据,Stephen F, et al. J Clin Endocrinol Metab 90: 5247-5253, 2005,GH长期治疗ISS时不良事件的发生率与正常人群中的预期发生率无统计学差异,79,对糖尿病发病率的影响,GH治疗可增加空腹血糖 不增加糖尿病的发病率 NCGS和KI