第二篇 外周神经系统药理学.ppt

1、第二篇 外周神经系统药理学,第四章 传出神经系统药理概论 第五章 胆碱能系统激动药和阻断药 第六章 作用于肾上腺素受体的药物 第七章 局部麻醉药,内容,第四章 传出神经系统药理概论,第一节 传出神经系统的结构与功能 第二节 传出神经系统的递质 第三节 传出神经系统的受体 第四节 作用于传出神经系统药物,第一节 传出神经系统的结构与功能,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传出神经系统药,传入神经：局麻药,传出神经：,传出神经,自主神经 Autonomic nerve,运动神经 Somatic motor nerve,交感神经 Sympathetic

2、 nerve,副交感神经 Parasympathetic nerve,支配骨骼肌,节前fiber 短 节后fiber 长,节前fiber 长 节后fiber 短,传出神经的解剖学分类,支配内脏、平滑肌和腺体等效应器,自主神经结构,共同点： 均需更换神经元，有节前、节后纤维之分。 不同点： 起源不同； 神经节离效应器远近不同； 分布的范围不同。,自主神经功能 支配内脏器官、组织、腺体功能。 大部分接受交感与副交感共同支配，呈现生理性拮抗效应。 见表4-1,运动神经 结构特点：不更换神经元。 功能：支配骨骼肌运动。,第二节 传出神经系统的递质,突触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间

3、的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。,传出神经按递质分类,胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经：绝大数交感神经的节后纤维 多巴胺能神经：支配肾及肠系膜血管的交感神经节后纤维。 NANC能神经：ATP、5-HT、GABA、SP、NO等,释放ACh,释放NA,骨骼肌血管,传出神经分类及其递质 Ach:乙酰胆碱; NA:去甲肾上腺素 :胆碱能神经; :去甲肾上腺素能神经,传出神经递质的代谢,的膨体,第三节 传出神经系统的受体,按递质选择性 胆碱受体 肾上腺素受体 多巴胺受体 其它,按分布部位 突触前膜受体 突触后膜受体,受体的分类,(一) 胆碱受体,毒蕈碱型胆碱受体（受体） 亚型：M1、

4、M2、M3、M4、M5 主要分布：胆碱能神经的节后纤维所支配的效应器。 烟碱型胆碱受体（N受体） NN（N1）：分布于N节、肾上腺髓质； NM（N2）：分布于神经肌肉接头；,能与Ach结合的受体,(二) 肾上腺素受体,能与NA或AD结合的受体,第四节 作用于传出神经系统的药物,一、作用方式 直接作用（作用于受体） 间接作用（影响递质代谢） 合成：密胆碱、-甲基酪氨酸 贮存：利血平 释放：麻黄碱、间羟胺 消除：抗胆碱酯酶药,二、药物分类,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,第一节 M胆碱受体激动药和拮抗药 第二节 抗胆碱酯酶药 第三节 胆碱酯酶复活药 第四节 N胆碱受体激动药和拮抗药,第一节 M胆

5、碱受体激动药和拮抗药,一、M受体激动药 胆碱酯类 卡巴胆碱(carbachol) 贝胆碱(bethanechol) 生物碱类 毛果芸香碱(pilocapine),毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,药理作用,眼 缩瞳。 降低眼内压。 调节痉挛。 腺体: 分泌增加 汗腺和唾液腺最为明显,激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。,房水回流通路,缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于入血循环 眼内压降低。,毛果芸香碱激动睫状肌（以环状纤维为主）上M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，晶状体变凸，屈光度增加，使视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛,临

6、床应用 青光眼 虹膜炎（与扩瞳药合用） 阿托品中毒解救,不良反应 M受体过度兴奋症状。 措施: 用阿托品处理； 用药时压迫内眦。,二、M受体拮抗药,托品类生物碱 阿托品（atropine)、东莨菪碱(scopolamine)、山莨菪碱（anisodamine) 阿托品的合成代用品 后马托品（homatropine)、 溴丙胺太林（propantheline bromide)、 贝那替秦(benactyzine) 选择性M受体阻断药 哌仑西平（pirenzepine),阿托品（atropine),体内过程,口服吸收快，Tmax 1h，t1/2为4h，作用维持为34h。吸收后分布于全身组织，可透过

7、胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h内有85%88%药物以原形及代谢产物经尿排泄。,药理作用 ,阻断M受体，对亚型选择性低，大剂量时可断阻1和神经节N1受体。 敏感性：腺体眼 心平滑肌中枢,1腺体 腺体分泌减少。 唾液腺和汗腺最敏感。 对胃酸分泌影响较小,药理作用 ,2眼 （1）扩瞳 （2）眼内压升高 （3）调节麻痹,辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）,环状肌（胆碱能神经支配）,阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使瞳孔开大肌功能占优势所致。,扩瞳使前房角间隙变窄，房水回流受阻。,阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变固定扁平状，屈光度降低，视近物模糊，远物清楚。,药理作

8、用,3内脏平滑肌 松弛 对不同内脏平滑肌敏感性不同。 胃肠道膀胱、输尿管胆管、支气管、子宫 对过度活动及痉挛者，松弛作用较明显。,药理作用,4心脏 心率 治疗量：HR减慢（阻断前膜M1所致） 较大剂量：HR加快 （阻断窦房结M2） 房室传导 拮抗迷走神经兴奋所至的房室传导阻滞和心律失常。,药理作用,5血管与血压 治疗量：可拮抗胆碱受体激动药所至的外周血管扩张和血压下降。（单用不明显） 大剂量：解除小血管痉挛，改善微循环；皮肤血管扩张。 机制：（与抗胆碱作用无关） 直接扩张血管； 抑制出汗引起体温升高后的代偿性散热反应。,药理作用,6中枢： 治疗量：不明显 较大剂量：兴奋（阻断M2受体），剂量加

9、大，作用加强。 大剂量：兴奋抑制。,临床应用,1缓解内脏绞痛 胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效明显; 胆绞痛、肾绞痛效果差，需合用阿片类镇痛药。 2制止腺体分泌 麻醉前给药。 盗汗及流涎症。,临床应用,眼科 虹膜睫状体炎 （与缩瞳药交替使用） 查眼底； 验光、（儿童） 缓慢型心律失常 迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等心律失常。,临床应用,抗休克（感染性休克） 暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。 6 . 有机磷酸酯类中毒解救 可迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。,不良反应,常见不良反应：有口干、皮肤干燥、视力模糊、扩瞳、心悸、高热、

10、眩晕、排尿困难、便秘等，停药后可逐渐消失，无需特殊处理。 随剂量加大，不良反应可逐渐加重，甚至出现中枢中毒症状。,中毒解救,洗胃、导泻，促进毒药排出。 用拟胆碱药对抗。 用地西泮对抗中枢兴奋症状。,禁用：青光眼、幽门梗阻、前列腺肥大患者。,山莨菪碱 (anisodamine),特点,中枢作用弱。 抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/201/10。 对血管痉挛的解痉作用选择性较高。 治疗感染性休克；内脏平滑肌绞痛等。,东莨菪碱（scopolamine),特点,中枢抑制作用强。 抑制腺体分泌较阿托品强。 扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱。 对心血管及平滑肌作用较弱。 用于麻醉前给药，晕动病和帕金森

11、病。,阿托品的合成代用品,合成扩瞳药 后马托品 托吡卡胺 优卡托品 环喷托酯 起效快 扩瞳及调节麻痹维持时间短,合成解痉药 溴丙胺太林（季胺） 贝那替秦（叔胺） 胃肠道作用强,选择性M受体阻断药,哌仑西平（pirenzepine) 替仑西平 (telenzepine),选择性阻断M1受体 抑制胃酸及胃蛋白酶分泌 主要用于消化性溃疡,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药,一、胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶（ACh） 真性胆碱酯酶 特异性胆碱酯酶 部位：突触间隙 、红细胞、肌组织。 作用：水解ACh 。,丁酰胆碱酯酶（BCh） 假性胆碱酯酶 非特异性胆碱酯酶 部位：胶质细

12、胞、血浆及肝脏。 作用：水解苯甲酰胆碱、丁酰胆碱 。,二、易逆性抗胆碱酯酶药,常用药 新斯的明（ neostigmine) 吡斯的明（pyridostigmine) 加兰他敏 (galanthamine) 多奈哌齐(donepezil) 毒扁豆碱(依色林,eserine),新斯的明 (neostigmine),体内过程,口服吸收差； 不易透过BBB； 可被血浆酯酶水解； 代谢产物及部分原形经尿排出。,药理作用及机制,骨骼肌：最强 机制：抑制AChE； 促进运动神经释放Ach； 直接激动N2受体。 胃肠道和膀胱平滑肌：较强 心血管、腺体、眼和支气管平滑肌：较弱,机制：抑制AChE，使ACh积聚产

13、生M、N样作用。,临床应用,重症肌无力 腹气胀和尿潴留 阵发性室上性心动过速 （PSVT） 非去极化型肌松药及阿托品中毒解毒。,不良反应,少见；过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动、胆碱能危象等。,措施：可用阿托品对抗M样症状。 禁用：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。,毒扁豆碱（physostigmine),易透过BBB 作用快、强而持久（1-2天） 主要用于治疗青光眼。,水杨酸毒扁豆碱,问题？,兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，哪只眼的瞳孔会缩小？,三、难逆性抗胆碱酯酶药,杀虫剂：乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷等。 战争毒气：沙林、梭曼、塔崩等。,中毒机制,（-

14、）AChE Ach 中毒。,急性中毒症状,轻度：以M样症状为主。 中度：M样症状加重，同时出现N样症状。 重度：M、N样症状加重，还出现中枢症状。,急性中毒解救,消除毒物：将患者移离中毒现场，清洗皮肤、洗胃、导泻等。 使用解毒药：阿托品；胆碱酯酶复活药 。同时对症治疗。,第三节 胆碱酯酶腹活药,使被有机磷抑制的AChE恢复活性的药物。 氯解磷定（pralidoxime chloride) 碘解磷定（pralidoxime iodide),解毒机制,恢复ChE活性 直接解毒,解毒特点,对N样症状明显，可迅速控制肌束颤动; 中枢症状也有改善作用； 样症状难。,第四节 N胆碱受体激动药和拮抗药,N受

15、体激动药 N胆碱受体阻断药,一、N受体激动药,烟碱（尼古丁， nicotine) 洛贝林（lobelne,山梗菜碱） 四甲铵（TMA） 二甲基苯哌嗪（DMPP）,二、N胆碱受体阻断药,神经节阻断药 骨骼肌松弛药,（一）神经节阻断药（N1受体阻断药）,麻醉时控制血压 主动脉瘤手术。 作用广泛，不良反应多，临床少用。,美卡拉明（美加明,mecamylamine) 樟磺米芬(trimetaphan),（二）骨骼肌松弛药（N2受体阻断药）,除极化型肌松药 非除极化型肌松药,除极化型肌松药,琥珀胆碱（suxamethonium）,去极化型肌松药 非竞争型肌松药,体内过程,口服不吸收，静注给药； 起效快（

16、1-1.5min），持续时间短（5-8min）。 经假性胆碱酯酶水解。 代谢产物及约2%的原形经肾排泄。,机制,与N2受体结合，产生持久的除极化作用，使N2受体对Ach敏感性下降，骨骼肌松弛。 分两个时相： 相为持久除极阻滞。 相为脱敏阻滞 。,药理作用,肌肉松弛 起效快，先出现肌震颤。 肌松作用从颈部开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢 迷走神经兴奋作用（大剂量）,临床应用,气管内插管、气管及食管镜检。 全麻的辅助药。,不良反应,窒息 肌束震颤 眼压升高 血钾升高 腺体分泌增加。,禁忌证,清醒患者禁用 青光眼和白内障晶体摘除患者禁用 胆碱酯酶缺陷，肝功能不全，高血钾者慎用。,药物相互作用,碱性溶液

17、中可分解，不宜与硫喷妥钠混合使用； 与胆碱酯酶抑制剂合用，作用增强； 与氨基糖苷类药物或多肽类抗生素合用，易致呼吸肌麻痹。,（二）非除极化型肌松药,苄基异喹啉类 阿曲库铵 米库氯铵 筒箭毒碱,类固醇铵类 罗库溴铵 维库溴铵 泮库溴铵,（竞争型肌松药）,机制,与Ach竞争N2受体，阻断Ach的去极化作用，使骨骼肌松弛。,肌松前无震颤 肌松顺序：眼部、头部 颈部、四肢、躯干肌 肋间肌 膈肌。 抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用 。 有神经节阻断和释放组胺作用。 作用时间长，不易逆转，副作用多，已少用。,筒箭毒碱 特点,重症肌无力, 支气管哮喘和严重休克患者禁用。,第六章 作用于肾上腺素受体的药物,第一节

18、 药物的构效关系及分类 第二节 肾上腺素受体激动药 第三节 肾上腺素受体阻断药,第一节 药物的构效关系及分类,肾上腺素受体激动药 又称拟肾上腺素药、拟交感胺类药 构效关系（见表6-1） 肾上腺素受体阻断药 （见表6-2）,-苯乙胺,1,儿茶酚胺类,第二节 肾上腺素受体激动药, 、受体激动药 受体激动药 受体激动药,一、 、 受体激动药,肾上腺素 ( adrenaline，AD) 多巴胺（dopamine) 麻黄碱（ephedrine),肾上腺素 ( adrenaline，AD),体内过程,口服无效； 不易透过BBB； 可通过胎盘屏障； 体内摄取及代谢同内源性NA。,药理作用,心脏：激动受体 正

19、性肌力、正性频率、正性传导，耗氧量增加。 大剂量可至心律失常。,血管：激动受体，血管收缩，激动2受体血管舒张。 皮肤黏膜、内脏血管收缩 骨骼肌、肝脏、冠脉血管舒张。,激动、受体,药理作用,血压 治疗量：SBP ，DBP不变或略降。 大剂量 ： SBP ，DBP 。 极小量：SBP ，DBP 。,药理作用,平滑肌 支气管：舒张 胃肠道：松弛，张力下降。 膀胱：逼尿肌舒张，括约肌收缩。 子宫：与生理状态有关。,眼 扩瞳（1） 降低眼内压（2）。,药理作用,代谢：增强 耗氧量显著增加（20%30%），体温升高。 肝糖原分解（激动2，） 脂肪分解（激动1，2，3）,中枢 大剂量时出现中枢兴奋症状（呕吐

20、、肌强直、惊厥）,临床应用,心脏骤停 过敏性休克（首选） 支气管哮喘 与局麻药配伍 局部止血 血管神经性水肿及血清病 治疗青光眼,激动，收缩血管，降低毛细血管通透性，升高血压，减轻支气管粘膜水肿。 激动，改善心功能，解除支气管平滑肌痉挛，抑制过敏介质的释放。,不良反应,一般不良反应：为心悸、烦躁、头痛和血压升高等。 大剂量时 受体兴奋过强使血压剧升，有诱发脑溢血的危险，老年人应当慎用。 1 受体兴奋过强，心肌耗氧量增加，可引起心肌缺血和心律失常，甚至纤颤。,禁用：器质性心脏病；高血压；冠状动脉粥样硬化症；甲亢；糖尿病 。,二、 受体激动药,1, 2受体激动药 去甲肾上腺素 间羟胺 1受体激动药

21、 去氧肾上腺素 甲氧明,2受体激动药 羟甲唑啉 可乐定 甲基多巴,去甲肾上腺素(noradrenaline，NA,NE),体内过程,口服无效，常静滴给药。 体内摄取及代谢同内源性NA。 代谢产物经肾脏排泄。,心脏 兴奋（+1 ） 收缩性，心率，传导，心搏出量； 整体情况下：心率减慢；心输出量不变或下降。,药理作用,血管 收缩（皮肤粘膜肾脏脑、肝、肠系膜骨骼肌） （+1） 舒张（冠脉血管）,激动1和2受体，对1受体作用较弱。,心肌代谢产物腺苷增加所至； 血压升高，提高冠状血管的灌注压，引起冠状动脉流量增加。,药理作用,血压升高 小剂量：收缩压 ，舒张压升高不多，脉压 大剂量：收缩压 ，舒张压 ，

22、脉压,4.其他 大剂量时血糖升高 无中枢作用。,临床应用,抗休克 上消化道出血,不良反应,局部组织坏死 急性肾功能衰竭 停药反跳 禁忌证：高血压、动脉粥样硬化、器质性心脏病、无尿病人、孕妇 。,三、 受体激动药,1 、2受体激动药 异丙肾上腺素 1 受体激动药 多巴酚丁胺, 受体激动药 沙丁胺醇 特布他林 克仑特罗,异丙肾上腺素(Isoprenaline),体内过程,口服无效。 舌下、吸入、注射给药 作用时间略长于AD COMT代谢 代谢产物及原形经肾脏排泄。,药理作用,激动1、2受体 心脏：正性肌力、正性频率、传导加快作用，耗氧量增加。 血管 ：舒张 主要是骨骼肌、冠脉血管 肾血管和肠系膜血

23、管较弱,药理作用,血压： 小剂量：收缩压升高或不变，舒张压略下降，脉压加大。 大剂量：舒张压明显下降。 支气管：舒张 其他 糖原和脂肪分解 抑制过敏介质释放。,临床应用,支气管哮喘 房室传导阻滞 心脏骤停 抗休克 ：适用于中心静脉压高、心排出量低,外周阻力高的休克（要注意补液），已少用。,不良反应,常见：心悸、头晕、皮肤潮红。 剂量大易诱发心绞痛或心律失常，加重心梗者病情。 禁用： 冠心病、心肌炎、甲亢、嗜铬细胞瘤。,第三节 肾上腺素受体阻断药,受体阻断药 受体阻断 、受体阻断药,一、受体阻断药,1 、2受体阻断药 短效: 酚妥拉明 、妥拉唑林（竞争性拮抗剂） 长效: 酚苄明（非竞争性拮抗剂）

24、 1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪 2受体阻断药：育享宾,酚妥拉明（phentolamine),体内过程,口服生物利用度低； 肌注20min达峰，作用持续3045min。 代谢产物及时13%原形药经尿排出。,药理作用,血管和血压：血管扩张血压下降 直接舒张血管； 阻断1受体。 心脏：兴奋 血压下降，反射性兴奋心脏； 阻断前膜受体，NA释放增加。 其他：拟胆碱；组胺样作用；抗5-HT,肾上腺素的翻转作用,受体阻断药与肾上腺素合用时，能使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这种现象称为“肾上腺素的翻转作用”（adrenaline reversal),临床应用,外周血管痉挛性疾病 ； NA静滴外漏； 抗

25、休克； 肾上腺嗜铬细胞瘤； 急性心梗和顽固性充血性心力衰竭。,不良反应,常见：皮肤潮红、瘙痒、腹痛、复泻、呕吐和诱发溃疡病。 体位性低血压。 静注过快可引起心动过速、心律失常、诱发心绞痛。 胃炎、消化道溃疡、冠心病患者慎用,二. 受体阻断药,非选择性 （1、2阻断药）,选择性 (1阻断药),有内在活性：吲哚洛尔,无内在活性：普萘洛尔 噻马洛尔,有内在活性：醋丁洛尔,无内在活性：阿替洛尔 美托洛尔,药理作用,1.受体阻断作用 心脏:抑制 血管:用药早期，血管收缩，外周阻力增加 血压：下降,受体阻断，心输出量 肾素分泌 中枢受体阻断，交感活性 前膜2阻断，正反馈,药理作用,支气管平滑肌收缩。（-） 2 代谢抑制交感神经兴奋所至血糖升高及脂肪分解作用。 肾素 阻断肾小球旁器上的1，使肾素分泌下降。,