有机合成第三章稳定化碳负离子的烃基化和缩合反应

1、有机合成,主讲人：南光明,第三章 稳定化碳负离子的烃基化和酰基化,主要内容： 一、烯醇负离子的形成及其反应性 二、缩合反应,3.1 原理,烯醇负离子的形成及其反应性 碳负离子是通过对烃类化合物进行活化进而用碱夺取酸性的-氢而产生的 3.1 原理 3.1.1 稳定化的碳负离子极其反应性,无机化学， 酸碱平衡,有机化学， 酸性很弱,为了促使这种异裂的发生： 提高碳氢化合物的酸性或其共轭碱的稳定性（引入活化基以提高C-H氢的酸性） 提高所用的碱的碱性（促使平衡向右进行） 稳定化的碳负离子是活性中间体，作为亲核试剂，它们可以与正极化的碳中心反应。,碳负离子.三类具有同等重要的反应是：卤代烃的亲核取代反

2、应；不饱和亲电试剂的亲核加成反应；,3.1.2 稳定碳负离子的因素,3.1.2.1 共振稳定作用 3.1.2.2 高共轭效应稳定化作用 3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用 3.1.2.5 d轨道的稳定化作用 3.1.2.6 杂化轨道效应的稳定化作用 3.1.2.7 符合休克尔规则的芳香性稳定作用 3.1.2.8 偶极稳定化作用 3.1.2.9 多取代基和多因素的稳定化作用,3.1.2.1 共振稳定作用 碳负离子的-位有重键，碳负离子的未共用电子对与重键的电子体系的共轭而被稳定化,3.1.2.2 高共轭效应稳定化作用 当一个带有共轭基团的分子由于不含-氢或由于

3、结构上的限制无法通过轨道交盖稳定-碳负离子，而非邻位如-位碳负离子在角度和空间位置上可与该共轭基团的p轨道相互作用时，共轭基团可以稳定该-碳负离子，此即高共轭效应,3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用 诱导效应是通过碳链传递的，当负碳中心与一个具有吸电子诱导作用的基团（-I基)连接时，也会导致碳负离子的稳定化，其作用不如吸电子的共轭效应强 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用 碳亲核试剂是磷、硫、砷、锑、铋、硒和氮的内鎓盐-叶立德，它们是一些相邻两原子带相反电荷，三种最重要的叶立德是磷叶立德、硫叶立德、砷叶立德,3.1.2.5 d轨道的稳定化作用 处在周期表中第三周期的元素，特别是硫、磷、硅对-碳

4、负离子有特殊的稳定化作用，当与碳负离子连接时，它们的空的3d轨道与碳负离子*反键轨道相互作用，对负电荷起稳定作用 3.1.2.6 杂化轨道效应的稳定化作用 由于S轨道的吸电子能力比P轨道强，负碳中心杂化轨道所含S轨道成分越高，越有利于稳定该碳负离子。炔基、烯基、烷基的负离子稳定性下降,3.1.2.7 符合休克尔规则的芳香性稳定作用 闭合环状不饱和化合物去质子化，产生符合Huckel规则的电子数，则产生的碳负离子可获得芳香性的稳定化作用,3.2 烯醇负离子的形成及其反应性,3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题 3.2.1.1 羰基化合物的切断 3.2.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性

5、问题,3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题,3.2.1.1 羰基化合物的切断,4.2.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性问题,羰基化合物的烃基化涉及两个步骤：用一个适当的碱进行羰基化合物-氢的去质子化产生烯醇负离子；烯醇负离子作为碳亲核试剂与烃基化试剂（R-X）进行亲核取代反应形成烃基化产物,对于不对称的酮产物更复杂,酮的烷基化所面临的问题包括：,区域选择性问题：原料为非对称的酮时，烯醇负离子的形成就存在区域选择性问题，即羰基两侧不同的氢那一个被去质子化，形成哪一个烯醇负离子 二烷基化和多烷基化问题：体系中的碱或烯醇负离子（它们既是碳亲核试剂、氧亲核试剂，也可以作为碱）可以夺取新生成

6、的烷基化产物的-氢，产生新的烯醇负离子，后者被烷基化后将生成二烷基化副产物，进一步的反应将导致生成多烷基化副产物 自缩合反应：如果起始的酮不能被快速、完全的转变为，就存在着后者与尚未转变的原料酮发生羟醛加成的反应的可能性,碳-烷基化和氧-烷基化问题：烯醇负离子是具有碳和氧两个反应中心的两可亲核试剂，因此，存在着烷基化到底发生在碳上或氧上的化学选择性问题 立体选择性问题：多取代酮的烷基化还可以产生不同的立体异构体 其它问题：烷基化试剂的稳定性问题，碱与酮发生亲核加成的可能性,3.2.2 影响羰基烯醇负离子形成及反应性的因素,碳氢化合物的酸性是由其结构所决定，外界因素（碱，反应介质）对羰基烯醇负离

7、子形成、反应性、选择性也有重要的影响 3.2.2.1 碱 3.2.2.2 反应介质（溶剂） 3.2.2.3 O-烷基化与C-烷基化问题,3.2.2.1 碱,酮烃基化的副反应之一是羟醛加成反应，反应的成因是体系中同时存在着烯醇负离子和部分未反应的起始酮。为使碳负离子烷基化顺利的进行，首要条件是溶液中有足够浓度的碳负离子，以使烃基化可以足够快的速度进行。因此，为避免这一副反应的办法之一是使用适当的碱，快速、完全的把酮全部转化为烯醇负离子,对于只有一个吸电子基团(pKa=20-25)稳定的碳负离子，为了满足完全去质子化的要求，必须使用比氢氧化钠（H2O/NaOH, pKa=15.7）和甲醇钠(MeO

8、H/MeONa, pKa=15.5)等更强的碱。如叔丁醇钾（t-BuOH/t-BuOK, pKa=19）,亲核性小，但是碱性强度不够，不能使酮完全转变成烯醇负离子。,采用更强的碱NaNH2/NH3, pKa=35, NaH/THF, pKa=32等，在常用的烃类溶剂中反应，强碱的溶解性不好，烯醇负离子的形成只是缓慢的进行，使得烯醇钠和酮同时存在，导致羟醛加成的副反应仍存在。,为了克服此缺点，发展了新一代的强碱，即大位阻的二级胺的碱金属盐，如：LDA(lithium diisopropylamide), LHMDS(六甲基二硅胺锂)等，这些强碱有三个优点： A.碱性很强（pKa33）B. 能够溶

9、解于非极性溶剂，甚至烷烃中，可实现对羰基化合物的完全去质子化 C. 位阻大，亲核性弱,六甲基磷酰胺,3.2.2.2 反应介质（溶剂）,各种碳负离子的形成取决于羰基化合物结构（碳氢酸）、碱及溶剂。为保证溶液中碳负离子有足够的浓度，所用碱的共轭酸的pKa值和溶剂的pKa值必须比碳氢酸的pKa值大。有机合成中常用的碱/溶剂组合是：氢氧根离子在水中（pKa16）, 烷氧负离子在相应的醇中（pKa20，叔丁醇钾），氨基钠在液氨中（pKa35），甲基亚硫酰基甲基钠在DMSO（pKa35）中，碱金属氢化物、胺锂或烷基锂在醚或烃溶剂中（pKa40）。,酮通过烯醇负离子烷基化时产生二烷基化或多烷基化反应的原因是

10、体系中同时存在烷基化物和碱。碱的来源有两种：外加的碱；尚未烃基化的烯醇负离子。解决酮的二或多烷基化问题采用的方法：使用等摩尔数的大位阻的强碱（LDA）,使体系中没有过量的或未反应的碱； 提高烃基化反应速度，以尽快把烯醇负离子烃基化。,溶剂性质对烯醇负离子烃基化的速度的影响： 溶剂的类型（质子或非质子） 溶剂的酸碱性 溶剂的极性,溶剂的类型与酸碱性：反应应在无水条件下进行，因为水的酸性（pKa16）比羰基化合物的酸性强的多（pKa=20），水的存在会使碳负离子质子化，其次，存在着烯醇负离子从溶剂中获得一个质子形成竞争平衡的可能性，因此，溶剂的酸性要比酮的酸性弱的多才行。,溶剂的极性,首先是非质子

11、性溶剂，其次是极性溶剂,3.2.2.3 O-烷基化与C-烷基化问题,O-烷基化产生醚；C-烷基化为我们的-烷基化产物,有利于C-烷基化的条件；反应在THF or DME溶剂中进行，同时用烯醇锂盐，用碘代烷或溴代烷做烷基化试剂。 影响O-烷基化与C-烷基化比例的离去基效应可以用软硬酸碱原理解释：烯醇负离子的两个亲核中心中，氧是较碳硬的碱，在SN2亲核取代反应中，如果亲核试剂与离去基团软硬度相似，有利于反应的进行。 软硬碱理论：硬碱是电负性大，半径小，难氧化（不易失去电子），不易变形的原子（N, O, F）.反之为软碱（I- , SCN- , S2- , C- ），在亲核取代反应中，如果，离去基团

12、与亲核试剂软硬度相似有利于反应的进行.,对于磺酸酯和硫酸酯这样的较硬的含氧离去基，则优先发生O-烷基化反应,4.3 醛和非对称酮的烯醇化及其烷基化的选择性控制,4-3-1醛的烯醇化及其烷基化 羰基化合物酮烯醇负离子烷基化（应用较多） 羰基化合物醛烯醇负离子烷基化（应用较少）：烯醇负离子易于与醛发生羟醛加成反应，为完成醛烯醇负离子烷基化必须快速、完全的形成醛烯醇负离子，醛的烷基化才有好的收率,如果使用特殊的碱,则可得到高收率的碳-烷基化的产物,4-3-2 通过动力学或热力学控制形成特定烯醇盐（非对称的酮）,动力学控制-速度控制（低温）：理想条件为快速、完全、不可逆地去质子化，完成的试验条件是低温

13、-干冰-丙酮浴；干冰-异丙醇浴-78、使用位阻大的强碱-雷达LDA、在非质子溶剂中使用锂离子作为烯醇负离子的抗衡离子,热力学控制-平衡控制（较高温度）：占主导的烯醇负离子是取代较多的烯醇负离子，碳碳双键取代多、使用较弱碱、质子溶剂、钠和钾离子作为抗衡离子、反应温度较高,4-3-3 烯醇硅醚作为特定烯醇盐的前体,此法特点:首先制备动力学或热力学控制的特定烯醇硅醚,然后使用等摩尔数的甲基锂产生特定烯醇负离子.此法优点:使用烯醇硅醚可以分别制备热力学或动力学控制的烯醇负离子副产物为惰性四甲基硅烷 缺点:是否能够得到烯醇硅醚,底物官能团限制(不能使用强亲核性的试剂-甲基锂),由甲基锂与烯醇硅醚产生的烯

14、醇负离子在烷基化时活性不高,速度控制产物:,平衡控制产物：,使用苄基三甲基氟化铵代替甲基锂等可以制备比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐,4-3-3-2 在lewis酸催化下烷基化,通过烯醇硅醚进行烷基化的优点是酸碱条件都行，使用的算为为TlCl4,SnCl4,ZnX2等，酸催化条件下的烷基化试机是叔卤代烃和仲卤代烃（伯卤代烃不行，机理涉及到碳正离子的生成，碱性条件只能使用伯卤代烃,消旋体姜黄酮合成,4-3-4 通过，-不饱和酮的共轭加成形成特定的烯醇盐,三类反应,1：通过金属液氨还原形成特定烯醇负离子,trans-cis=20:1,2:通过共轭加成-捕获烯醇负离子,3：烯醇和烯醇负离子的氨类似物-烯胺

15、和亚胺负离子,4-3-5-1 烯胺,亚胺由伯胺与醛、酮缩合制备，烯胺由仲胺与含-氢的醛、酮在酸催化下通过共沸除水制备,（亚胺）,（烯胺，环状仲胺更稳定）,此反应优点：无需碱或其它催化剂，有效减少羰基化合物自缩合；反应形成单烷基化产物；非对称酮经烯胺的烷基化主要发生在取代较少的-碳上,4-3-5-2 亚胺负离子,4-3-5-3 肟-碳负离子的烷基化和腙的 -碳负离子的烷基化（反应在取代较少的-碳上）,4-3-6 活化基和保护基的使用 4-3-6-1 活化方法 将一个活化基团引入到羰基的-位，稳定生成的碳负离子,4-3-6-2 乙酰乙酸乙酯合成法和丙二酸酯合成法（活化了的羰基）,4-4 酯、酰胺、

16、羧酸、砜与睛的-烷基化,4-5 通过共轭加成进行碳亲核试剂的烷基化,第四章 稳定化碳负离子的缩合反应,两羰基化合物间的缩合反应是有机合成中最有用的反应类型之一，通式为,R1-R4若为氢或烃基则为醛酮的羟醛缩合反应，R1-R4之中若有杂原子基团（Cl, O2CR, OR, NR2等），则为羧酸衍生物的缩合反应,4-3 羟醛缩合反应,羟醛加成，四种可能的立体异构体 羟醛缩合反应,4-3-1 羟醛加成反应的区域选择性与化学选择性 (亲核试剂与亲电试剂决定化学选择性 ),4-3-1-1 利用分子自身特点的区域与 化学选择性羟醛加成反应,不含-氢羰基化合物的利用（甲醛、芳香醛），它只能作为亲电体，反应简

17、单化。,Claisen-Schmidt-芳香醛的羟醛缩合,（反式烯烃，Claisen-Schmidt）,通过热力学控制进行选择性羟醛加成反应-可逆反应的利用（平衡控制产物） 羟醛加成反应是一个可逆反应，在酸性条件下，一般得到热力学稳定产物（形成的最终产物双键上取代基多）；碱性条件下，形成动力学控制产物（形成的最终产物双键上取代基）,分子内的羟醛缩合有利于热力学控制产物，二羰基化合物的分子内羟醛缩合将导向环状化合物，环状化合物的稳定性如下：六元环五元环七元环四元环,4-3-1-2引导的羟醛反应：提前制备亲核试剂 （以烯醇盐、烯醇硅醚、亚胺负离子等形式存在）,MLn=Li, BR2,SnX, Ti

18、X3, AlR2, MgX, ZnX,使用预制的烯醇负离子的方法,使用烯氧基乙硼烷的方法,Mukaiyama反应：四氯化钛等lewis酸中催化 烯醇硅醚对羰基化合物的亲核加成，生成羟醛 加成产物,Morita-Baylis-Hillman反应：，-不饱和 化合物在叔胺或三烃基膦催化下与醛的反应 （催化剂对，-不饱和化合物的共轭加成 形成烯醇负离子),4-3-1-3 类羟醛缩合反应,羟醛反应是醛酮烯醇负离子与醛酮的反应，其它稳定化的碳负离子与醛酮的加成有时统称类羟醛反应,M= Al, B, Cr, Si, Sn, Ti, Zr,硝基化合物,潜在的芳香体系,4-3-3 烯醇负离子的其它缩合反应,R

19、obinson环合反应：是酮与，-烯酮在碱性条件下进行去质子化-Michael加成-质子转移-羟醛缩合,最终形成环己烯酮的反应,Mannich reaction:是含-氢的酮与醛(通常是甲醛)和仲胺在酸性条件下生成-氨基酮的反应 Mannich碱常用做生成，-烯酮:与碱作用发生-消除反应,Mannich碱,4-4 不同类羰基化合物间的缩合反应,羧酸衍生物的缩合是酮或酯以烯醇负离子或烯醇醚的形式与另一个作为亲电试剂的羧酸衍生物的亲核加成-消除反应 A. 醛、酮与酯的缩合反应(酮为对称性的),B. 酯-酯缩合反应 Claisen缩合:分子之间的酯-酯缩合反应 自身的酯缩合 ,对不同酯之间的缩合反应,产物复杂,需要进行反应控制,C. 分子内的酯-酯缩合反应:Dieckmann缩合反应,适用于5,6元环的合成,D. 分子内的腈-腈缩合:Thorpe reaction(5,6元合成),4-5 烯烃合成法:C=C的形成,Wittig反应及相关反应（碳负离子除了利用邻位的吸电子基团外，还可利用邻位正电荷，Wit