肿瘤的合理用药

1、肿瘤合理用药肿瘤科 周志标,合理应用各类药物治疗恶性肿瘤,是提高患者治愈率、改善生存质量的重要方面。在攻克癌症这一漫长的进程尚未取得突破性进展的今天,要提高疗效,合理用药就显得尤为重要。 当然,由于恶性肿瘤的最终全面攻克是一个渐进的过程,在这一过程中要做一些治疗肿瘤的探索,但只要能严格按照临床试验研究规范的原则,就能最大限度地保护患者的利益,并为提高肿瘤疗效作出贡献。 医学科技的发展已进入21世纪,国内外学者普遍认为,循证医学、诊疗的标准化和治疗的个体化是肿瘤学领域内的三个明显趋向,也是渐进攻克癌症的必由之路,更是肿瘤专业人员合理用药的根据与原则。,肿瘤合理用药概论,循证医学与肿瘤合理用药 肿

2、瘤合理用药的一般原则与策略 恶性肿瘤综合治疗的原则与策略 药物治疗在肿瘤综合治疗中的地位与作用,第一节 循证医学与肿瘤合理用药,循证医学： 所谓循证医学即遵循证据的医学，其定义为：“负责、明确、明智地应用临床证据为每一个病人制定诊疗方案”。 既往医生看病人主要是凭前人和自己的经验,但以后医生处理患者在经验之外,还要根据检查的数据和全世界处理这一疾病的种种实验和临床研究的结果,才能做到的把全人类的最合适的方法给患者应用以取得最佳疗效。,循证医学在肿瘤合理用药中的地位,1、循证医学是肿瘤临床学科发展的必由之路。以循证医学方法掌握新知识新进展并运用于医学实践,这才是更有利于促进肿瘤事业的发展。 2、

3、循证肿瘤学是肿瘤合理用药的基础。肿瘤学科是医学中的重要组成部分,开发抗癌新药,改造旧药,可谓日新月异,面对大量文献必须以循证医学方法判断其可靠性、可信性与可行性,掌握其疗法的确切证据,在临床治疗中才能获得成功。 3、实践才是检验真理的金标准。一个治疗肿瘤的药物、方案是否有效，只有放到临床实践中才能得到检验。,循证肿瘤学也是解决肿瘤化疗中存在一些误区的金钥匙,误区包括： 认为进展转移期的恶性肿瘤化疗百害无益，只会加速死亡； 仅以个别报道、个人经验决定化疗方案； 借鉴、移植、套用其他肿瘤化疗经验，没有充分论证与实践； 化疗药物组合、用量、用法没有根据，随意性大； 对新药、新方法的利弊未作充分考证，

4、贸然使用以至于发生意外。,第二节 肿瘤合理用药的一般原则与策略,一、治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。 抗肿瘤治疗特别是化疗药物常具有较明显的毒副作用，包括致畸、致突变及致癌的潜在可能性，因此，治疗前首先应明确患者的诊断，通常应取得组织学或病理学诊断。必须遵循“没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。 临床分期也是合理治疗肿瘤的重要根据之一。确定肿瘤侵犯的范围，即分期，对决定有无必要化疗、如何安排化疗及与其他综合治疗的关系具有决定性的意义。,二、 要有明确的治疗方针与目标 所谓标准治疗方案，是指已经过足够病例数的临床研究，疗效已得到充分证实并且可以重复出相似的效果，得到

5、普遍承认，且由“循证医学”所证实的治疗方案。 根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标： （一）根治性治疗：有些恶性肿瘤经积极的化疗就有可能治愈，应尽早开始规范、强烈、足量、足疗程的化疗，不得在临床取得完全缓解后就终止治疗，必须完成原计划的全程化疗。,（二）姑息性治疗：与根治性治疗相反，化疗目前对某一种恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。 （三）辅助性治疗：这一般是指手术或放射治疗消除原发肿瘤或主要肿瘤后再补充给予的药物治疗，主要为化疗。手术后加用辅助化疗，在许多恶性肿瘤均能改善生存率和预后。,（四）研究性治疗 无论是新药还是新方案，都离不开临床试验。

6、特别是对目前药物治疗效果仍不满意的肿瘤，探索新药新方案，不断积累新的治疗经验，是一项十分重要的任务。无疑这对肿瘤治疗的进步和造福人类是十分必要的。,三、根据药物治疗在肿瘤综合治疗中的作用加以选择 药物治疗特别是化疗在肿瘤综合治疗中发挥的作用是多方面的，主要包括以下方面，应根据原则加以选择。 （一）根治性化疗： 系以化疗为主的恶性肿瘤的全身治疗，或者说化疗是其决定性的治疗。主要包括淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶肿瘤、小细胞肺癌、某些儿童肿瘤或急性白血病等。 （二）术后或放疗后化疗： 一般称为辅助化疗，其目的是在术后或放疗后消灭可能存在的微小转移灶，提高手术或放疗的治愈率，为辅助治疗作用。这种安排对大多

7、数肿瘤适合，其成功的经验相对较多。,（三）术前或放疗前化疗: 在术前或放疗前化疗的目的是：有利于手术切除，或使原先不能手术的肿瘤变为可能；增加放疗的敏感性，更多的保护正常组织；控制或杀灭手术野或放疗野以外的微小病灶，及早控制远处转移灶；减少肿瘤细胞的生物活性，减少因手术种植的可能性；为术后或放疗后的进一步化疗的有效性提供了最客观的证据；还可以起到药物增敏放疗的作用。 （四）同期化放疗： 系近年来随着支持治疗的改善、有效保护骨髓和制止化放疗不良反应药物在临床上的广泛应用而形成的一种治疗模式。,（五）姑息性化疗： 指那些不能外科治疗或放疗如原来就是多发或已经广泛转移播散的情况。这类病人有时不能耐受

8、常规化疗，或是不能按计划进行化疗，或是对化疗不敏感，药物治疗有时是试探性的。 （六）生物化疗： 系生物反应调节剂加化疗，可以提高某些恶性肿瘤的远期生存率。近年来国内外有研究发现，生物化疗中应用的白介素-2可以减少或逆转对化疗耐药基因的表达，从而提高疗效。 （七）化疗与基因治疗： 即基因治疗配合化疗，其典型的例子是针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体herceptin，在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高有效率。,（八）特殊途径化疗: 其目的在于加大局部杀灭肿瘤的力度，减少对全身的不良反应。主要有： 腔内化疗，包括胸腔、心包腔内化疗；腹腔内化疗；腹腔灌注

9、化疗，膀胱内灌注化疗等。 通过腰椎穿刺鞘内给药，或在头皮下埋植注药囊，可将抗癌药注入脑脊液。 动脉插管化疗。 局部注射化疗药物，是将抗癌药物直接注射到肿瘤内，使肿瘤组织坏死，常用于肝癌、肺癌等的姑息治疗。,化疗治疗也要根据患者的机体状况决定。评价患者全身状况的一项指标是其活动状态(KPS),活动状态是由患者的体力来了解其一般健康状况和衰弱程度的指标。如果活动状态评分在40分以下,治疗反应不佳,往往难以耐受化疗不良反应。搞清楚患者过去的治疗史对估计本次化疗的疗效及决定用药十分重要。,四、全面了解患者对化疗的耐受性,对过去从未用化疗的患者,往往对化疗比较敏感,有望取得较好的疗效。此时一般选用一线标

10、准的化疗方案。如果过去已经用过一线化疗方案并取得较好疗效,现又复发,而且是在半年至一年以上,则可考虑重复原方案治疗,但疗效一般较首次治疗为差。若已使用一线化疗方案无效或取得缓解后又在半年至一年内复发,则考虑耐药,应考虑改用二线化疗方案,并注意选取与耐药无关的药物。,了解患者是否患有其他疾病也是十分必要的,特别是糖尿病、冠心病、高血压、结核病等这些对全身影响较大的疾病,并了解患者的肝、肾、心脏等功能有无受损,从而决定是否化疗,是否减低化疗药物的剂量,或在选用化疗药物时是否需要避免某种药物。这均有利于安全用药。,五、充分利用联合化疗的优势,不同化疗药物作用于细胞周期不同的时相。在一个肿瘤细胞群中,

11、由于细胞分别处于不 同时相,故单一药物很难达到完全杀灭。若联合使用作用于不同时相的药物,则有望一次大量杀灭更多的癌细胞。联合化疗一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用周期非特异性药物与周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。组成化疗方案的药物一般主张以23种药为好,太多并不一定能提高疗效,而往往会增加副作用。在联合化疗药物的实施上，序贯应用比较合理。,六、至少要达到有效的剂量强度,剂量强度：每周药物按体表面积每平方米的剂量，而不计较给药的途径。相对剂量强度是使用的剂量与标准剂量之比。 在临床上常可见到因怕给患者带来更多的副反应而随意降低剂量

12、强度,特别是做辅助化疗时。这也许当时患者是可能接受的,但却给远期效果带来隐患。一般而言,这是不允许的,至少应达到有效的一般而言为了达到疗效至少应达到有效的剂量强度。否则，疗效达不到，副作用确是存在的。典型的例子是应用高剂量化疗治疗急性白血病和淋巴瘤取得成功。,最常用的给药途径是静脉和口服。 影响药物局部有效浓度的因素有许多,其中重要的因素是肿瘤的体积。体积大的肿瘤常常因有些区域血供不良,导致药物浓度低。这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在的部位来解决。肝癌介入治疗是一个很好的例子。 腔内化疗,包括胸腔、腹腔、心包腔内化疗,对于治疗癌性积液,有些可以达到较好的控制效果。又如对某些膀胱癌直接将

13、药物注入膀胱内也是如此。这些方法均可使肿瘤所在局部药物浓度达到相当高的水平,而全身药物浓度很低。 身体有些部位肿瘤可以生长,但抗肿瘤药却不能达到。血脑屏障和血睾丸屏障就是范例。如急性淋巴细胞白血病或小细胞肺癌化疗后全身肿瘤达到完全缓解,而出现中枢神经系统转移,这时选择的途径就可以通过腰椎穿刺鞘内给药,或在头皮下埋植注药囊,将抗癌药注入脑脊液。,七、选择合适的给药途径,八、注意给药方法和用药间隔合理,例如长春碱和氟尿嘧啶长时间滴注则疗效明显提高。紫杉醇类药最初推荐每3周用药一次,后来经临床实践观察到每周给药一次的疗效和耐受性可能优于3周一次的方案。又如喜树碱衍生物起初每周给药一次或二次,后证明改

14、为连续几日给药第3周一轮疗效为佳。 联合化疗用药的顺序和间隔是当前研究的重要课题之一。例如甲氨蝶呤滴注6小时后再进行氟尿嘧啶滴注疗效最好而且毒性减低; 卡铂和吉西他滨联合化疗以卡铂给药4小时后再予吉西他滨的疗效最好; 顺铂与吉西他滨联合用药,如将吉西他滨在第1、8天给药,将顺铂放在第8天,不良反应会有所减轻。这样的治疗是综合了疗效与副作用的利弊后而安排的。,九、实施个体化用药,对肿瘤患者用药治疗成功与否很明显与患者本身的一些因素有关。其中包括肿瘤细胞对药物敏感性的差异、既往治疗的情况、是否存在耐药、营养状况、活动能力、重要器官的综合能力及其潜力等。 基础实验和临床药敏试验均表明肿瘤细胞对抗肿瘤

15、药物的敏感性是有差别的。因此就意味着治疗方案不能千篇一律。如同样是小细胞肺癌,用了同样的EP方案,疗效可以差别很大,这需要调整方案。 对于既往已作过化疗者,一方面要计算某些药物的累积剂量,另一方面要注意是否存在耐药情况。,营养状况直接影响患者的体能和对化疗的耐受性,故应先纠正因营养不佳而对患者带来的不利影响。 活动功能状况反映了患者整体器官功能的综合情况。活动功能状态不好的患者各种治疗的毒性都较明显。如肾功能不全或其潜力较小者,化疗时应避免用顺铂这一类对肾功能有损害的药物。对心脏功能欠佳者或先前做过或要做累及心脏放疗的患者,应避开蒽环类药物。,十、必须重视处理化疗药物的毒副反应,在有效的抗肿瘤

16、化疗中,其毒副反应几乎是不可避免的。化疗的成功与否,在很大程度上取决于如何解决好疗效与毒副反应之间的关系。要在取得最大疗效的同时,尽可能使毒副反应限制在可恢复与可耐受的水平,主要是使用适宜的剂量、疗程间隔和疗程数。但因不同的个体对药物的吸收、分布、代谢、排除可能有差异,故在治疗过程中还要密切观察与监测疗效和毒性,必要时要监测血药浓度,据此调整给药剂量。,十一、必须重视肿瘤用药后的疗效评估,疗效评估包括临床症状、查体、肿瘤标志物、影像学、核医学及病理学等多项检查,应根据具体情况加以合理选择。需要特别指出的,在实施治疗肿瘤前一定要完备有关检查,以备用药后的评估。常常见到外科手术前没有检查肿瘤标志物

17、,而手术后此项标志物若为阴性,此时则无法判断这种肿瘤是否表达相应的标志物,这样则给今后的综合治疗的疗效评估带来不利。类似这样的问题应引起各相关学科的高度重视。,第三节 恶性肿瘤综合治疗的原则和策略,一、治疗恶性肿瘤的主要手段及其特点 手术治疗：从肿瘤治疗发展史看,手术治疗是根治肿瘤最早，也是迄今总体最有效的方法。对于一些早期（或局限性）肿瘤，单用手术方法有时即可治愈。但多数情况下单靠手术却不能防止肿瘤的复发和转移，不能达到根治。 放疗：该法治疗的范围可比手术大，虽已能治愈一些肿瘤，但仍然属局部治疗，需与其他治疗配合，疗效可进一步提高。 化疗：化疗的发展史短，目前单用化疗在多数肿瘤还处于姑息性治

18、疗的水平，但对某些肿瘤已经取得了相当高的治愈率。然而化疗有对肿瘤细胞的选择性杀伤和抑制不强，毒性较大等特点。,中医中药：可以扶正培本、增加机体抗病力、减轻其他治疗带来的副作用，但在直接杀灭肿瘤方面一般较差。 生物反应调节剂（BRM）：他的治疗作用属于零级动力学，即一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞，而化疗多属于一级动力学，即仅能杀灭一定比例的肿瘤细胞。通过BRM的治疗来消灭残存的、数量不多的，也正是手术、放疗、化疗难以解决的肿瘤细胞，从而进一步提高治愈率。 采用综合治疗已在相当多的肿瘤取得了较好的疗效。,二、综合治疗肿瘤时应权衡的三个问题 （一）患者的机体状况，尤其是其免疫及骨髓功

19、能状况与肿瘤的对比 免疫功能抑制可促进肿瘤的发展,而肿瘤发展又进一步抑制机体的免疫功能,故肿瘤患者特别是晚期患者的免疫功能的缺损通常是明显的。所以将治疗过程归纳为:第一阶段尽可能去除肿瘤; 第二阶段使患者各方面得到恢复,特别注意免疫功能的重建与骨髓功能的恢复; 以后视情况再进行强化治疗。在治疗的整个过程中注意保护患者的机体特别是免疫和骨髓功能、肝肾功能是十分重要的。,（二）局部未控复发与全身散播转移哪个危险性更大 如乳腺癌术后T分期晚而NM分期均为0,此种情况下,局部未控和复发的可能性增大,局部放疗就应适当提前。有些患者表面上局限,但潜在播散的可能性很大,如年轻或妊娠期乳腺癌,由于其生物行为活跃,故应考虑首先给予一定的全身与局部控制,如术前化疗或放疗,然后再手术,术后采取辅助化疗和预防性照射可获得比较好的疗效。,（三）治疗给病人带来的益处和不利方面 有些年迈体弱的患者,以及肝肾等主要脏器功能不全的患者很难承受上述治疗,特别手术、大面积放疗和高剂量化疗。充分权衡利弊则更为重要。有时这种不适当的治疗会给患者带来相反的效果,使患者病情进展更快。,三、合理有计划地安排综合治疗 （一）对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放化疗等。 （二）对于局部较晚期或已有区域性转移的肿瘤可先做化疗或放疗，以后再酌情决定手术。 （三