岛津TOC分析仪-chengdu.ppt

1、岛津总有机碳分析仪应对2010药典 Total Organic Carbon Analyzer,第一章 解读2010药典,制药用水有效性 清洗有效性 Cleaning Validation,（1） 药典有关制药用水的规定,制药用水有效性 注射用水 （WFI，Water for Injection） 纯化水 （PW，Purified Water）,药典有关 TOC 的规定,1.美国药典（USP23） 1996年，规定TOC 法用于注射用水（WFI）和纯化水（PW）中可氧化物质的试验。 2.欧洲药典（EP） 1998年，规定TOC 法为注射用水（WFI）和纯化水（PW）中的可氧化物质试验的唯一有效

2、的方法。 3.日本药典（JP） 1991年，规定利用超滤方法生产的注射用水必须测定TOC值。 4.中国药典（CP） 2005年：增加了TOC检测项目（试行）。 2010年：TOC检测强制实行。,药典对制药用水的规定,制药用水有效性的确认,制水系统的管理（有效性确认） 对精制水中的有机杂质进行监测。 对功能材料（离子交换树脂、活性炭等）的劣化程度进行监测。 对超过滤膜的劣化程度及孔径进行监测。 可定期更换膜及维护装置。,对未经处理过的用水监测异常时采取防御措施。 对生产线长期停止后再开启时的水质进行评价。,USP27规定的TOC试验,以向美国出口药品及药品原材料的制造厂商为对象 测定TOC对有机

3、杂质进行管理 以纯化水（PW）、纯化灭菌水、注射用水（WFI）为对象,USP27,离线或在线TOC分析仪均可 可以进行50ppb以下的TOC测定,定期进行整个系统的适宜性试验。 试验频率由用户根据TOC分析仪的特性、积累的数据和所承担的风险，自行确定。 岛津有各种在线监测和离线检测仪器可供选择，满足不同需求。 满足2010药典、USP27、日本药典及其他世界上任何相关标准（EPA、ASTM、JIS、ISO等）。,是世界畅销仪器中最可信赖的TOC分析仪,药典规定的TOC试验,USP27,测 试 方 式,测试方式：药典没有规定测试方式，实际测试时，适合用NPOC（去除IC测试TOC法）。 在药典里

4、，制药用水的POC是可以忽略，因此，完全可以将NPOC作为TOC测试。 空气中的CO2，即便溶解到样品里，用NPOC方式进行IC前处理，也可以去除。 （例如：空气中CO2浓度为330ppm，水温20时，作为IC约有0.15mg/L被溶解。）,USP27,NPOC的测定,总有机碳（TOC） 包括所有的有机碳。 TOC 是不区分物种的碳化合物的定量。 水中的碳量包括溶解性与悬浮状有机碳。 不可吹除有机碳（NPOC） 样品在室温下酸化后，用气流吹扫/吹扫去除IC以后仍然留下的TOC部分。 可吹除有机碳（POC） 是TOC的一部分。样品在室温下酸化后，用气流吹扫/吹扫可将其除去的TOC 部分。,NPO

5、C与POC,CO2,NPOC,POC,CO2,吹扫气体,酸性样品,不可吹除有机碳,可吹除有机碳,NPOC与POC,IC去除过程中挥发性有机化合物的残余率 （18，用氮气吹扫）,NPOC 与水 亲和 力强,POC 与水 亲和 力弱,NPOC的测定,IC与酸反应形成CO2和H2O 吹扫除去IC和POC,1）使用催化燃烧/UV/过硫酸盐/UV-过硫酸盐法，用已知浓度的TC标准溶液制作NPOC标准曲线。 2）酸化和吹扫从样品中除去IC。,3）测定样品中的 NPOC 信号，从标准曲线得到 NPOC。 4）TOC等于NPOC（如果POC可忽略）。,NPOC法,y=0.07322x,系统适用性试验,药典使用

6、的两种参考试剂： 蔗糖（Sucrose）：作为基准溶液使用。是容易氧化分解的物质。 对-苯醌（P-Benzoquinone）：作为系统适宜性试验溶液（回收率的试验溶液）。是不易氧化分解的物质。,TOC分析仪的校正也可以使用其他物质,USP27,试剂用水（总有机碳检查用水）,试剂用水所含TOC的校正：可以先测出试剂用水TOC值，再从试验溶液的TOC中减去试剂用水TOC值。 测试时，务必用配制两种试验溶液时使用的水。（即：必须是同时采的水）。,配制系统适宜性试验两种溶液的用水： TOC为0.1mg/L以下的精制水 适宜用蒸馏水、密理博精制水,USP27,玻 璃 容 器,试样容器：适宜用带特氟隆衬垫

7、的螺纹口玻璃瓶。 用清洁的容器专门盛精制水。不要使用盛过污水的容器。,采水用的试样容器最好用容量大的容器。 200mL以上 5001000mL为宜 容器小（样品量少），样品量相对于容器的接触面积大，受容器及外部的污染影响大。,USP27,玻璃容器的清洗,新的或干净的容器，只要用稀硝酸和精制水反复冲洗几次，注满精制水放置半日，再用精制水冲洗后，放置在清洁环境下干燥、保存。 USP1051项中规定使用加热硝酸、铬酸洗液、碱性洗液等。,市场上销售的玻璃器皿清洗剂非常有效，但用过之后，一定要在流水中充分冲洗，将清洗剂完全冲干净。,USP27,采水、样品的处理,使用管、阀等器具采水时，必须是清洁的器具。

8、并且，先用样品冲洗一段时间，再采水。 采得的试样，最好尽早测试。如果需要保管时，要保存在周围不含有机气体的清洁冰箱内。,用样品冲洗采水容器（包括容器盖）5次。 将样品灌满采水容器直至溢出，倒掉后，再将试样注满容器，作为采水，盖好盖子。,USP27,系统适用性试验,测定0.5mgC/L（碳浓度为0.5mg/L）蔗糖溶液的TOC值（rs）和试剂用水（Reagent Water）的TOC值（rw）。 求出0.5mgC/L 对-苯醌溶液的TOC值（rss）。,回收率：,如果回收率在85115%之间，则此台TOC分析仪的系统适宜性试验合格。 即：以蔗糖为基准，对-苯醌的回收率在85115%范围以内，即为

9、合格。,USP27,（1）催 化 燃 烧,水在加热后，产生激发态羟基OH*。 在催化剂的存在下，OH*与碳化合物反应生成CO2 和 H2O。 含碳物质在高温（9001000）催化（如铂）燃烧，完全氧化。 岛津的TOC 在较低温度 680下催化燃烧。,催 化 燃 烧,680 低于盐类熔融温度 如熔融温度：NaCl 800 CaCl2 774 使用680可防止由于盐熔融而使燃烧管失去光泽及对催化剂的损坏，如海水。 检测器损坏和干扰可降至最低 增加燃烧炉的寿命 适用于下列测定： 纯化水/制药工业中的洁净度认证 原水/中水/废水,（2）紫外氧化（UV Oxidation）,紫外光（185nm）与水反应

10、生成激发态羟基OH*。 激发态羟基OH*将有机碳物质氧化，形成二氧化碳和水。 对复杂及高分子量的碳化合物，二氧化碳的转化率很低。如颗粒状有机物、药物及蛋白质。所以，不适用于TOC含量高的样品，如原水、 废水、 工艺用水及洁净度认证。 由于最终产物是二氧化碳，为得到更精确的结果，样品中的无机碳应在样品注射进紫外反应器前除去（NPOC法）。,紫外氧化流程图,紫 外 氧 化,适用于： 半导体工业需求的超高纯净水 制药工业有限制标准的纯净水,（3）过硫酸盐氧化,过硫酸盐是氧化剂，通常需要结合高温和高压。 水在加热或加压下产生OH基。 过硫酸盐在加热也产生 OH* 基： 激发态羟基OH*将有机碳物质氧化

11、，生成二氧化碳和水。,过硫酸盐氧化流程图,过硫酸盐氧化,与UV 方法比较，是一个改进的氧化方法。但是对于复杂的含碳样品如：腐蚀酸、磺酸盐、高分子量化合物等仍不够。 不适合于分析TOC含量高的样品。,（4）紫外-过硫酸盐氧化,紫外光与水反应生成OH*： UV 也刺激过硫酸盐产生OH* 基： OH*与有机化合物反应：,UV-过硫酸盐氧化流程图,紫外-过硫酸盐氧化,适合于： 半导体工业的回收水 制药业的纯化水 冷却水/锅炉供水等 在岛津的 TOC 分析仪中， 为得到更好的性能，采用加热（80）和UV-过硫酸盐相结合。,紫外-过硫酸盐-加热氧化,对所有上述测定的有机化合物，紫外-过硫酸盐-加热氧化法得

12、到最好的回收率。,注：初始样品配制浓度为50ppm。,紫外-过硫酸盐-加热氧化,注：U：UV，紫外； H：Heating，加热； P： Persulfate，过硫酸盐。,平均分析时间： 峰1紫外-加热-过硫酸盐氧化（UHP）= 2.84 min 峰2紫外-过硫酸盐（UP）= 4.45 min 峰3加热-过硫酸盐（HP）= 5.48 min,检测氧化能力,美国药典（USP）和欧洲药典（EP）使用1,4-苯醌 日本药典（JP）使用十二烷基苯磺酸钠 ISO 8245和EN 1484使用酞菁铜四磺酸T四钠盐和纤维素 日本工业标准（JIS）K 0805使用酒石酸、1,10-菲咯啉、 谷氨酸和丙醇,两种方

13、法氧化能力比 = TOC（过硫酸盐-UV）/TOC（燃烧氧化）100%,TC氧化方法,天然水域中的TOC（Sendai City，Kagoshima Prefecture，日本）,制药用水的TOC检测,利用系统适宜性试验合格的TOC分析仪，进行实测样品的TOC（NPOC）测试。 如果TOC在0.5mg/L以下（严格讲在（rs-rw）值以下）即为合格。 USP27 中纯化水与注射用水 EP 中纯化水与注射用水,USP27,（2）清洗有效性,设备清洗有效性认证 如何评价设备表面的洁净度？ 采样方法 分析方法,为什么作清洗有效性认证？,监测药品生产设备中的前一个产品、洗涤剂的残留以及从外部进入的污染

14、物等等，用科学方法来检验是否在允许范围内。 在公用设备的清洁方面起到防止交叉污染的作用。 企业决定清洗有效性。 是残留物评价的重要指标。,采 样 方 法,（1）清洗液采样法传统方法 采集最终淋洗液的最后部分 用于CIP（Cleaning in Place）有效性试验 本法不能评价不溶的残渣 （2）擦拭采样法 可擦拭难溶性残留物 可评价不溶的残渣,分 析 方 法,有成份分析、TOC、蒸发残留物、pH、导电率、UV吸收等方法,成份分析：主要用HPLC 确定好目标分析物，进行分析。 不可能掌握所有成份（有机物）。不适用于意料之外出现的有机物分析。 对于清洗剂或药品原料（作为药品原料的化学制品），很难

15、确定目标分析物。,使用TOC（或TC）的优点： 有机物总量的指标。 可以把握总有机物，包括无法预知的有机物。 对于清洗剂或药品原料等很难确定目标分析物的残留评价试验，也非常适用。 原理及结构简洁，操作简便。 快速测试，可处理大批试样。,分 析 方 法,不管生理活性（对人体的影响程度）如何，而用TOC对所有有机物进行测试，意义何在?,用TOC（或TC）进行评价。 将TOC（或TC）量换算成残留物中生理活性最强的成份含量后，仍然在规定范围内，即为合格。 基于从最坏处着想的思维方式。 在制药场合，往往更多地适用上述思维方式。,TOC分析的意义,擦拭/水提取/TOC测定,擦拭法比HPLC快速、简单 广

16、范分析：检测所有含碳或所有有机残余物 低检测限 应用于水中可溶的物质和可分散的残渣 Upjohn company， Lilly Research and Western Michigan University Laboratories出版有应用报告,传统擦拭采样方法,擦拭/水提取/TOC测定主流方法,擦拭/直接燃烧/TC测定,拭子：石英微纤维滤纸（45 mm直径） 事先用0.4ml纯水润湿 岛津特色方法,擦拭试验中最快、最简单的方法 不需提取 可评价不溶残渣 广范分析：测定所有碳基残余（TC） 低检测限 （最小1gC/擦拭） 直接读出每次擦拭的碳量,擦拭/直接燃烧/TC测定,由岛津开发和提出

17、日本兴和富士公司已发表有应用报告,第二章 岛津TOC 应对2010药典,岛津 TOC 的型号,TOC-V CSH/CSN/WS,TOC- V E,TOC-V CPH/CPN/WP,TOC- 5000（A）,TOC- 4100,TOC-V系列8个型号,性能 得到广泛认可的680燃烧-NDIR 法。即使含高分子量化合物、悬浮状颗粒和耐熔化合物，TOC也可完全氧化 超高灵敏度 高灵敏度NDIR加上大样品容量的燃烧系统可使TOC 测定范围低至4ppb,TOC-V CPH 和TOC-V CSH Online,TOC-V CPH 八通阀进样器,废液（8）,TC 反应管（7）,稀释水（5）,过硫酸钠 （4）

18、,酸（3）,自动进样器样品入口（2）,样品入口 （1）,IC反应管 （6）,TOC-VWP/WS,TOC-V WP八通阀进样器,3 选配件,ASI-V,SSM-5000（A）,TNM-1,（1） 自动进样器 ASI-V,3种样品试样瓶用于各种类型样品 24 ml 93 （正常样品） 40 ml 68 （正常和低水平） 125 ml 24 （超纯水） 所有类型的试样瓶均有密封良好的隔膜，该隔膜与螺帽装在一起，易于更换 试样瓶可从其他途径购买 用于TOC-V系列,8 检测器 CO2 测定,形成的H2O用除湿器除去 ，比如 12的电子冷凝器。 CO2测定：NDIR、电导率、滴定、还原成甲烷后用FID

19、 (Flame Ionization Detector 火焰离子检测器）测定。,NDIR 检测器,Non-Dispersive Infrared 非色散红外检测器 方法成熟 特效性、干扰少 适合于低和高浓度样品 用于岛津的各种TOC,（1）红外光源,用于TOC-V系列 包含简易发光管或热敏电阻，其发射4.3 mm 波长的红外光（IR）。,IC反应器吹扫气流调节（用于湿法）,（1）打开仪器前门。 （2）从样品表编辑器下，打开维护调节吹扫气流速（湿化学法）。 （3）在弹出窗口中点击开始。 （4）旋转吹扫气调节旋钮，至流速为200mL/min。 （5）调节后，点击停止键。 （6）点击关闭。,4 仪器操作步骤,（1）打开仪器电源开关。 （2）打开载气阀门。高纯空气，流速150ml/min。 （3）打开计算机。 （4）打开TOC-Control V软件的主菜单。 （5）使用New System功能建立需使用的系统；若已经建立则跳过此步骤。 （6）从TOC-Control V软件的主菜单中打开Sample T