甲状腺相关性眼病.ppt

1、甲状腺相关性眼病Thyroid Associated Ophthalmapathy,浙江大学医学院附属第一医院 李成江,200多年前，人们就认识到了眼病 与甲状腺功能亢进有关1786年，Parrry首先描述了弥漫 性甲状腺肿和眼球突出1835年，Graves报告了1例女性 患者,并命名为Graves眼病 1991年，Weetman命名甲状腺相 关性眼病(Thyroid Associated Ophthalmapathy，TAO),甲状腺相关眼病(TAO)分为三型型：甲状腺功能亢进型型：甲状腺功能正常型型：甲状腺功能减低型,TAO在眼眶疾病中发病率占首位国外47%国内20%,1994年一项流行病

2、学调查TAO发病率男性 16/100000女性 2.9/100000,TAO发病机制 1、细胞免疫： 是一种与甲状腺相关的器官特异性 自身免疫性疾病 2、体液免疫： TSH-R 3、遗传易感性：HLA-DPB1*201；CTLA-A(Cytotoxic T lymphocyte antigen-A)基因多态性 4、环境因素：吸烟，65TAO为吸烟者，而无TAO 的吸烟者仅43。吸烟的TAO者，应用免疫抑制 剂的疗效也差，其可能的机制：尼古丁或焦油可 刺激成纤维细胞HLA-DR抗原的表达和增加葡糖 胺聚糖（GAG）的产生,最近研究表明，噻唑烷二酮类可通过 PPAR-影响脂肪细胞的分化而加剧突眼

3、的发生和发展，因此PPAR-拮抗剂可能 改善TAO的作用，有望成为控制和治疗突 眼的有效药物,TAO的基本病理改变及其临床表现 1、TAO的基本病理改变为：眼外肌肿胀、增粗；球 后脂肪、结缔组织体积增加；球后组织淋巴细胞 浸润；成纤维细胞增生，分泌糖胺聚糖，组织肿 胀，眶内压增高 2、临床表现为：突眼，眼裂增宽；上眼睑挛缩或下 垂、复视；结膜炎症(红、畏光、流泪、充血、水 肿等)；角膜溃疡，视神经功能受损，视力障碍,眼部表现,症状：和其它眼病不同的是大多数患者的 自觉症状多出现在全身体征之后，常见的 有畏光、流泪、异物感、眼胀痛、复视、 阵发性视物模糊、视力下降，甚至失明,眼征： 1.眼睑征

4、是TAO最多见最早出现的体征,(1)眼睑肿胀：眶组织饱满，眶压高 是由于循环不畅所致。也有人认为 是眶组织中糖胺聚糖的聚积使组织 水肿所致,(2)眼睑退缩：上睑或下睑退缩，重者上下 睑同时退缩，导致睑裂开大，巩膜外露， 上睑退缩为Dalrymple征。瞬目减少，外观 呈凝视状态，故又称凝视征。其发生率 在37%，甲状腺相关性眼病型的眼睑退 缩征明显，且随病程发展始终存在,(3)眼睑迟落征(VonGrafe征)：眼球向下 转动时，上睑不能同时伴随下落，角膜 上方的巩膜外露，随眼球下转加大而明 显，称眼睑迟落征。是TAO最常见的早 期特异性临床体征，据报道94%的TAO 患者表现眼睑迟落,(4)眼

5、睑前隆：由于眶内容积增加主要 是眶脂肪的增多向前推移眶隔，使上 睑上方靠近上眶缘处前隆明显，眼窝 消失,2.结膜表现,(1)结膜充血和血管扩张迂曲：血管扩 张多开始在外直肌止端。外眦部一根 血管或数根血管增粗。典型的结膜充 血是有独特的形态。即在四条直肌肌 止端处可见一长方形与肌肉形成一致 的暗红色充血区。浸润性突眼多表现 明显的混合充血与水肿并存,(2)水肿：严重的病人结膜水肿呈水 泡状，隆出睑裂之外，阻碍睑裂闭 合，可继发暴露性角结膜炎,3.眼球突出,TAO的早期眼球突出多以轴性突出为 特点，多见后期突向下方。TAO 型 的眼球突出多为双侧，TAO型常为 单侧突出。眼球突出有自限和自愈倾向

6、,眼球突出是TAO最常见体征，据报告 双眼突出占80%90%，单眼突出的20%。 有相当一部分病人是以眼球突出首先就 诊于眼科方被发现有甲状腺疾病，多数 为TAO型,关于眼球突出的机理，最直接的解 释是眶内软组织尤其是脂肪增生，肌 肉的肥厚。影像学检查有球后眶尖部 球形高密度阴影，肌肉肥大。超声也 报告球后脂肪回声加大，证实了眶内 软组织体积的增加,4.眼外肌受累与复视,几乎所有的TAO患者均有眼外肌病变， 而只有部分患者存在复视的主诉和复视 检查阳性体征，甚至有的晚期病人眼球 固定不能运动，也没有复视，这是因为 TAO的早期眼外肌受累往往是多条眼外 肌同时受累，或双眼同时受累，当受累 的程度

7、相似时，双眼的位置在注视野内 仍保持对称关系,TAO 型往往单眼受累，故发生复 视的可能性多于TAO 型,TAO眼外肌受累有如下特点： (1)多条眼外肌受累，程度不同或程度 相似 (2)TAO型双眼眼外肌同时受累多见， TAO型单眼眼外肌受累多见 (3)眼球运动障碍：轻度眼外肌受累可 没有运动异常，有报告在有眼外肌 肥厚的病人中只有44%存在运动异 常,(4)代偿头位：多见于晚期牵制性斜视， 眼球不能运动的患者。患者多采用行使 正前方的双眼视觉功能的头位。例如： 双眼下斜视均不能上转，患者取头后仰， 上颌上举的头位，使双眼位居于正前方。 (5)TAO主要侵犯四条直肌，上斜肌主 要由肌腱组成，不

8、受侵犯,(6)四条直肌受累的频率和发生时间的、 顺序有规律性。多数学者报道下直肌最 早最多受累，其次是内直肌，上直肌， 最少受累是外直肌,5.继发改变,(1)眼表继发改变：暴露性角膜结膜炎， 由于眼睑闭合不全，角膜结膜失去保 护，泪膜不能形成，出现干燥，继发 感染，严重者可致角膜溃疡穿孔。早 期角膜改变多见下方点状浸润,(2)视神经病变： TAO的视神经病变有5%的发生率 由于眶内软组织水肿，多条肥大的 眼外肌在眶尖部形成对视神经的压 迫，眼底表现乳头水肿，视网膜静 脉的扩张，晚期少数病人发生视神 经萎缩，继而视力下降，可导致失 明,(3)高眼压：据Rachel观察在TAO中有 一部分患者存在

9、高眼压的体征，其中 4.8%无明显的高眼压症状，仅在医生 测量眼压时发现眼压升高，Rachel统 计平均眼压为3.57kPa(26.8mmHg)。其 中一部分患者出现不同程度的视野缺 损，但无典型的视野改变,医学影像学检查,超声、CT、MRI以及线闪烁摄影， 为TAO的诊断及分级提供可靠的依 据，医学影像检查对眼外肌肥大的 阳性发现一般要比临床表现的早,超声检查 廉价，可多次重复，对诊断和观察TAO 病程发展，是一种有效且较为准确的方 法。但它不能反映眶内病变与周围结构 的关系及眶内组织全貌，尤其是眶后部 的改变。 B型超声：对眼外肌肥大的发现很敏感,CT扫描 能清晰的显示肌肉、软组织和眶骨。

10、 宋国祥报告CT对TAOII型的阳性发现 率达74%90%。CT扫描已成为TAO 诊断的常规检查常用的方法，包括水 平扫描、冠状位扫描和矢状扫描,(1)水平扫描主要显示眼外肌的增厚，冠状位扫描可以同时显示4条肌肉的厚度，尤其较好的显示下直肌的形态，可弥补平面扫描的不足。 (2)水平扫描还可以准确的提供眼球突出及其突出原因,(3)眶尖部可见高密度影像：这是多条 眼外肌在眶尖部汇合的结果。宋国祥 提出眶尖部密度增高是TAO型的特 异性CT特征 (4)视神经增粗 (5)少数病例显示泪腺肿大，眶上静脉 扩张，筛骨纸板压迫征 CT尚不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化， 而磁共振成像可以弥补这一不足,MRI,M

11、RI不仅能显示TAO的形态，还能显示 眼外肌的病理变化早期为眼外肌水 肿，慢性炎性细胞浸润，变性，肥大； 晚期眼外肌的纤维化和脂肪变性,TAO处理的基本原则： 大多数(约60)仅有轻微的、非进展 性眼征：其中2/3常有自发性缓解趋势， 可不必给予特殊处理；其中仅15 TAO患者可进一步加剧，需给予必要 的治疗,TAO需治疗指征,TAO严重度分级,轻度 1920 间断性 亚临床 中度 2123 非永久性 视力0.8-0.5 重度 23 永久性 视力0.5,严重程度 突眼度(mm) 复视 视神经损伤,严重TAO者:至少有1 项重度, 或2 项中度, 或1 项中度加2 项轻度表现。此评估法简单,但较

12、为武断,没有包括软组织受累、角膜受累等表现,。因此,判断TAO严重程度时,还需结合临床其他表现综合考虑,活动性的评估,Mouritis 等在1989 年在NOSPECS 分类基础上,针对TAO活动性的评 判提出一个评分标准 , 即临床活动 度评分(CAS) ,具体方法如下:,疼痛眼球或球后的疼痛感或压迫感 眼球左右上下运动感疼痛 充血眼睑充血 眼结膜弥漫性充血 水肿球结膜水肿 眼阜水肿 眼睑水肿。 突眼度变化在13 个月内眼球突出 增加2mm或以上。 功能损害13 个月内视力下降 13 个月内眼球运动减 弱等于或大于5 度,以上每个小点1 分,共10 分。在一项研究中对43名临床中度严重的患者

13、进行口服强的松或放射治疗,Mouritis 等研究发现,以CAS分值 4作为活动性指标，共15人CAS 分值 4，结果12人治疗有效；22名治疗有效患者的平均CAS分值明显高于21名无效患者，由此，高CAS分值往往预示良好的治疗效果，而CAS分值低并不能说明治疗无效,TAO的治疗,轻中度TAO的处理：仅需局部的支持 疗法。酌情采用头高位睡姿，利尿剂， 墨镜，眼药水或眼膏，戒烟，胍乙啶 或阻断剂滴眼可有助于改善眼睑后 缩，棱镜可能有助于校正复视,严重TAO的治疗：糖皮质激素，眶部 放疗，眶内减压术，免疫抑制剂和免疫 调节剂的使用，生长抑素类似物，矫形 或修复手术,糖皮质激素是非常成熟的治疗方法，

14、已在临床应用40余年，具有抗炎和免疫抑制作用。包括干预T和B淋巴细胞的功能，减少嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的炎性浸润，抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放和降低眶内成纤维细胞的GAG合成和分泌,糖皮质激素可口服，局部(球后或结膜下)和静脉给予。口服糖皮质激素是传统用药方式，通常采用大剂量(强的松60100mg/d或相当剂量的其它糖皮质激素)以及疗程长至几个月，规律减量，维持用药至少7个月。临床资料表明：大剂量糖皮质激素可有效改善软组织和视神经障碍，而对突眼和眼球运动障碍疗效较差。减量或停药，复发率较高,有报道，在应用糖皮质激素的同时合用 或停用糖皮激素后续用环孢素可降低复 发率，有

15、效率高于60(40100),大剂量、长期糖皮质激素治疗的常见副 作用：暂时性Cushings样面容；继发性 DM、抑郁；其它原有慢性病的复发或加 重；感染、高血压、骨质疏松、体重增 加；消化性溃疡、多毛和白内障。 糖皮质激素仍是TAO的基本有效的药物,环孢霉素：免疫抑制剂中最为常用，抑制细胞毒性T细胞的激活，抑制单核细胞和巨噬细胞的抗原提呈，激活抑制性T细胞，抑制众多细胞因子的产生和分泌，对早期、活动TAO使用较为有效。主要副作用：感染、高血压、肝转氨酶升高、血清肌酐水平升高、多毛、牙龈浮肿等，但均为可逆性。单独使用，与强的松相比，效较差。两者联合使用均比单药为好。使用免疫抑制剂要警惕可能发生

16、的毒副作用，使用剂量不宜过大(应7.5mg/kg/d,生长抑素(somatostatin SS)类似物 临床应用表明，在减轻软组织炎性反应 和改善眼肌运动障碍等方面症状有效,静脉给予大剂量免疫球蛋白： Antonelli等对7名TAO患者，单独采用经 静脉注射免疫球蛋白400mg/d,连续5天， 3周内重复3次，或联合采用眶内放射治疗，与12名采用糖皮质激素治疗的患者相比， 发现疗效无明显差异,静脉给予大剂量免疫球蛋白组有效率达 71%，但副作用明显低于糖皮质激素治疗 组。免疫球蛋白在TAO的应用尚需进一步 研究。虽然其副作用小，但也应注意血浆 制品的副作用和昂贵的治疗费用所带来的 问题,眶内

17、放射治疗,已逾60年，目前仍是主要措施之一，是 一种非特异性抗炎治疗 剂量：每眼20grays(Gy)（1Gy等于100rad），1014天内分10次给予,眶外放疗，患者耐受性较好，晶状体因 照射而发生白内障是可能发生的副作用， 而放射性视网膜病变，极为罕见 最大的问题在于眶外放疗的致癌性,其它治疗措施：血浆置换疗法,手术治疗,眶减压术,眶减压术是即糖皮质激素和眶内放疗后的又一行之有效的治疗方法，它通过对同性眶壁的去除，扩大眶腔，改善眼球突出的症状，缓解视神经的压迫，同时起到美容的效果,理论上可以通过手术对眼眶的4面骨壁进行去除减压，但实际上只有眼球突出非常严重时才采用这种手术。眼眶上壁和外侧

18、壁的手术也存在弊端。上壁的手术容易引起颅内出血，损伤额叶，引发脑膜炎，现已很少进行。外侧壁对眼球突出减压效果不明显,经蝶窦眶内壁，眶下壁减压术近年来得到广泛采用，手术同时去除部分外侧壁，这种手术可平均减低眼球突出4.7mm，可有效的降低眶尖部的压力，缓解视神经压迫症状，手术不留皮肤瘢痕。手术的最大问题是术后复视。术前无复视的患者有2/3在术后出现复视，即使最保守的统计也达51%,经结膜或经眼睑的眶内壁、眶下壁减压术，由于手术很难去除筛骨，一般不会引起眶内容物脱垂，也就很少引起复视，复视的发生率仅为6%15%。尽管如此，由于其对眼球突出的治疗效果并不明显，在临床上应用并不广泛,还可根据具体条件采用经鼻窦、经眼睑联合术式或冠状术式三面减压术,经睑眶脂肪去除术，可做内上或颞下结膜切口，剪除部分球后脂肪。可降低眼球突出度1.83.3mm，其降低眼球突出度的幅度小于前几种术式，但手术方法简单，不留手术瘢痕，安全性好，有利于术后功能的恢复，适用于轻中度的患者,眶减压术可以治疗眼球突出、视神经受压、充血水肿症状明显的患者。对于视神经严重受损的患者采用经蝶窦手术的效果较好；冠状三面减压术适用于无视神经病变及术前无复视的患者，因为这可以减少术后复视的发生率