哮喘诊断与治疗济宁.ppt

1、,支气管哮喘的诊断与治疗,山东大学齐鲁医院 董亮,GINA,Global Initiative for Asthma(GINA) 全球哮喘防治的创意() ,包括了8个部分： 定义 哮喘的负担 危险因素 哮喘的发病机制 诊断和分级 哮喘的教育 哮喘管理的六个部分 研究的建议,支气管哮喘的定义,Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. The chronic inflammation causes an associa

2、ted increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, Breathlessness, chest tightness, and coughing, particularly at night or in the early morning. These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is often reversible eithe

3、r spontaneously or with treatment.,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Preventin: 1. 免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)； 2. 吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（P101)； 3. 灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的(P102)。,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Management: 1. 在MDI中CFCs将被hydrofluoro-alkan

4、es(HFAs)所取代（P104)； 2. Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)； 3. 口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)； 4. 同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（P113)； 5. 对25岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)； 6. 无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的2受体激动剂疗效优于吸入制剂（P139)； 7. 一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)； 8. 对阿司匹林敏感哮喘，应用

5、环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少1小时应用（P147)。,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,AntiIgE antibody 2002GINA没有特别推荐应用AntiIgE治疗哮喘.根据2002,10以后的文献,2003GINA建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人, AntiIgE 能够降低激素应用的剂量,改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为AntiIgE 的应用提供更多的证据。,Global Initiative for Asthma 2003,Worldw

6、ide Variation in Prevalence of Asthma Symptoms International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Lancet 1998;351:1225,支气管哮喘在中国的发病率,1994年 2000年 全国 0.11-2.03% 0.5-3.4% 上海 1.75% 4.63%,急性炎症,慢性 炎症,气道 重塑,支气管哮喘的发病机制,平滑肌功能紊乱,急性 炎症,慢性 炎症,炎症细胞数量增多 上皮损伤,炎症细胞募集/活化 炎症介质释放,Bousquet et al, 2000,支气管哮喘

7、的发病机制,过度收缩 平滑肌体积增大 炎症介质释放增多,Bousquet et al, 2000,支气管哮喘的发病机制,增加炎症细胞数量 上皮损伤,支气管收缩 粘膜水肿 气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,症状,哮喘恶化/加重,细胞增殖 细胞外基质增加,支气管哮喘的发病机制,急性炎症,支气管哮喘的发病机制,嗜酸性粒细胞浸润机制,支气管哮喘的诊断,反复发作的症状 发作时有哮鸣音 症状可经治疗或自行缓解 症状不典型，有下列试验支持： （1）支气管激发试验或运动试验 （2）支气管舒张试验 （3）PEF变异率（日内或昼夜） 除外其他疾病引起的类似症状,关于诊断的几点解释,支气管激发试

8、验（Methacholine,histamine) (1) PC20(provocative concentration)8mg/ml (methacholine或histamine) (2) PD20(provocative dose) （见下一张） 阳性时与下列情况鉴别： COPD cystic fibrosis allergic rhinitis,None specific Provocation substances (PD20),Recommended Provocation steps: Ste 1:Dose 21.6 ug Step 2:Dose 43.2 ug Step 3:D

9、ose 90.0 ug Step 4:Dose 180.0 ug Step 5:Dose 360.0 ug Step 6:Dose 720.0 ug Step 7:Dose 1440.0 ug,None specific Provocation substances,Recommended result division : PD 45 ug strong PD 250 ug medium PD 800 ug mild,Highlights of the JAEGERAPS Pro Unit,关于诊断的几点解释,支气管舒张试验： FEV1= FEV112%, FEV1增加绝对值200ml FE

10、V11L, 可信度差.,吸药后15分FEV1-吸药前FEV1,吸药前FEV1,100%,关于诊断的几点解释,PEF昼夜变异率的计算: PEF变异率=,PEF晚间值- PEF早间值,(PEF晚间值+ PEF早间值),100%,关于诊断的几点解释,关于慢性咳嗽的鉴别诊断,已用药哮喘病人严重度分级诊断标准,间歇发作 白天症状1次/周，短暂加重 夜间症状2次/月，发作间歇肺功能正常,轻度持续 白天症状1次/周但2次/月但1次/周 发作间歇肺功能正常,中度持续 每日有症状，发作可能影响活动 和睡眠 夜间发作1次/周 80%FEV160%预计值 80%PEF60%个人最佳值,重度持续 每日有症状 症状持续

11、加重，夜间症状频繁 FEV160%预计值 PEF60%个人最佳值,用药后的临床症状和肺功能,实际严重程度分级,目前治疗用药级别,间歇发作用药,轻度持续用药,中度持续用药,间歇发作,轻度持续,中度持续,重度持续,轻度持续,中度持续,重度持续,重度持续,中度持续,重度持续,重度持续,重度持续,支气管哮喘治疗的免疫学途径,B Cell,Th1,IFN-IL-12,Anti-IL-5 MAb,Anti-IL-4, Anti-IL-13IL-4R,Eosinophil,Anti-IgE,IgE,Immunomodulators,PDE inhibitors Cyclosporine,Th2,Airway

12、Inflammation 抗IL-5的单克隆抗体（Mepolizumab)； 抗IL-13的作用； TH1/TH2平衡的调节； NF-B抑制剂； 其他的治疗方法。,Reliever:,Rapid-acting inhaled 2-agonist prn,Controller: Daily inhaled corticosteroid,Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonist,Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily long ac

13、ting inhaled b2-agonist plus (if needed),When asthma is controlled, reduce therapy Monitor,STEP 1: Intermittent,STEP 2: Mild Persistent,STEP 3: Moderate Persistent,STEP 4: Severe Persistent,STEP Down,Outcome: Asthma Control,Outcome: Best Possible Results,Controller: None,-Theophylline-SR -Leukotrien

14、e -Long-acting inhaled b2- agonist -Oral corticosteroid,Stepwise Approach to Asthma Therapy,联合吸入治疗,布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis) 布地奈德+福莫特罗(Symbicort),起效快，作用时间短,起效快，作用时间长,起效慢，作用时间短,起效慢，作用时间长,吸入型特布他林 吸入型沙丁胺醇,吸入型福莫特罗,口服型特布他林 口服型沙丁胺醇 口服型福莫特罗,吸入型沙美特罗 口服班布特罗,起效速度,持续时间,快,慢,长,短,Politiek MJ,Boorsma M, Respir Med

15、 1999;93:236-244,急 救 药 物,维 持 药,2-受体激动剂分类,Blocked by CHARYBDOTOXIN,Cell membrane,a s,b,g,a s,b,g,b2-Agonist,b2AR,GS,GS,ATP,Cyclic 35AMP,Ca2+-activated K+ channel activation PI hydrolysis Na+/Ca2+ exchange Na+/K+ ATPase MLCK(磷酸化肌凝蛋白）,PKG,PKA,AC,K+,2受体激动剂扩张气道平滑肌的机理,Anderson., Life Sci 1993,亲水的生物相,细胞膜上的

16、 2受体,沙丁胺醇 高亲水性 作用时间短 快速起作用,福莫特罗 中度亲脂性 作用时间长 快速起作用,沙美特罗 高亲脂性 作用时间长 起效慢,微动力学弥散理论,微动力学弥散理论,G蛋白偶联受体，具有共同结构，7折跨膜结构，肽链徘徊式穿越细胞膜7次，N段位于胞膜外侧，C端位于胞浆侧，富含丝氨酸，是磷酸化位点。 长效作用可能与其于气道平滑肌脂质双分子层内有关，二者可伸出脂质双分子层与受体相接触。,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体

17、内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,Treatment of Asthma: Cellular Effects,Antigen,Virus? Adenosine Exercise Fog,Mast cell,Bronchocontriction,Plasma leak,Sensory nerve activation,Rate of improvement in measures of asthma control with inhaled corticosteroid treatment,0 2 4 6 24（M）,100,无夜间症状

18、,FEV1,mPEF,不用SABA,气道高反应性,Woolcock AJ, et.al. Academic Press 2001,STEAM STUDY(Efficacy and Safety of Symbicort Tubuhaler as Single Therapy in Patients with Mild to Moderate Asthma),临床研究方案,研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心/国家研究； 诊断：轻、中度哮喘； 试验药：Symbicort都保-布地奈德/福莫特 罗（280/4.5g）每天一次 +Symbicort都保（80/4.5 g）必 要时； 对照

19、药：普米克都保2 160 g每天一次+博利 康尼都保400 g必要时； 治疗期限：6个月,临床研究方案,研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲律宾、西班牙、瑞典（50个中心） 研究期限：2000，1-2002，3 总结时间：2002，9，19（斯德哥尔摩） 目的：比较两者的临床疗效 次要目的：安全性。,临床研究方案,入选标准：略 排除标准：略 主要变量（疗效）：PEF FEV1,临床研究结果,编号：SD-039-0667 入选病例（919） 随机病例（697）,Symbicort(355),Pumicort(342),完成311,完成327,临床研究结果,晨间PEF改善Symbicort组优于Pulmicort组（p0.001) 白天出现哮喘症状Symbicort组减少明显（p0.001) 夜间觉醒次数Symbicort组减少明显（p0.001) 需要的临时治疗symbicort组少（p0.001) 无症状天数Symbicort组长（p=0.0012) FEV1改善Symbicort组明显（p0.001) ICS用量Symbicort组（243 g ）少于Pulmicort组（320g）.,临床研究结果,安全性试验两组均未发现异常。,结 论,Symbicort