副肿瘤综合征

1、副肿瘤综合征副肿瘤综合征概述副肿瘤综合征（ paraneoplastic syndrome）是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。 副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。 影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征 (neurologic paraneoplastic syndrome) ，如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、 脊髓以及大脑的病变等。 中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较

2、转移瘤少见（ 1-2% ）。但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现要较肿瘤本身更早， 并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。早在 1888 年，oppenheim 描述了 1 例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。此年他又描述了1 例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。auche（1890 年）报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。 guichara（ 1956 年）提出了副肿瘤综合征这一名词。 从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位， 因此，在临床上

3、会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。 它可以累及 中枢神经系统产生 弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎 等，可以累及 周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎 以及累及 神经肌肉接头 而产生 重症肌无力、 lambert-eaton 肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎 /多发性肌炎 等。副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构 （如小脑的蒲肯野氏细胞， 肌肉的胆碱能突触） 出现单一的临床表现， 前者表现为小脑性共济失调， 后者为肌无力综合症。有时临床表现为一单独的神经系统损害， 但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。病因和发

4、病机制副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质 ，如分泌激素样物质（ hormone-like substances）和细胞因子（ cytokines）。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。肿瘤产生的异位 acth 造成的 cushingssyndrome和行为异常。白细胞介素 -1 和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。 肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应， 产生大量的抗体。 这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应， 这种交叉性免疫反应既抑制肿

5、瘤的生长， 使肿瘤变小或生长缓慢， 但也损害了神经系统， 造成神经功能障碍。 如 lambert-eaton 肌无力综合征的患者中大约有 2/3 的患者同时合并有小细胞性肺癌， 因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白 igg 与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。 故在胆碱能突触处的 igg 与钙通道的反应， 阻止了动作电位到达突触时的钙内流， 使乙酰胆碱释放减少， 产生肌无力症状群。 血浆置换后 lambert-eaton 肌无力综合征患者血清中的 igg 被去除，患者症状得以恢复。此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这

6、些抗体与癌肿或损副肿瘤综合征害的神经有关。 实验室检查到这种抗体可提示某种肿瘤的存在。如 抗 yo 抗体（ anti-yo-antibody ）与副癌性小脑变性和某些妇科癌肿有关。 抗 hu 抗体（ anti-hu-antibody ）与副癌性感觉性神经元病、 脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。另外，在某些神经生化的研究中发现， 神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织的抗原具有同源性。 如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源， 重症肌无力相关基因与钙通道的亚基同源。 然而，许多发生副肿瘤综合症的癌肿并不都产生抗体，故许多癌肿的免疫反应是如何发生的等问题目前尚不十分清楚。第一节副肿瘤综合征的中枢神经

7、系统损害副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。一、弥漫性灰质脑病 (diffused polio-encephalopathy)常见于支气管肺癌、何杰金氏病等 ，据统计有大约 40%的癌症晚期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。临床表现：患者以 痴呆为表现形式。开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。 病程为 520 个月，一般不超过 2 年。实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高

8、。 细胞学检查没有转移的癌细胞发现。 病理检查发现患者病变主要在大脑皮质， 特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。 此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。二、副肿瘤性边缘系统脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis ）在一些肿瘤如 肺癌、卵巢癌 等可以出现的远隔效应， 表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。 当边缘系统主要受累时， 临床上表现为 遗忘综合征。其病因目前尚不清楚， 但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的， 进展的或反复发作的表现形式。 患者的临床表现以

9、近事记忆力损害严重， 学习新事物能力的明显下降为特点 。远事记忆力损害一般较轻， 记录能力不受影响。 虚构在某些病例中可有出现， 焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期， 幻觉以及部分性或全身性癫痫发作可以出现。 在许多的病例中， 遗忘综合征呈进行性进展， 直至发展为痴呆。实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多， 中等程度的蛋白升高。 血清学检查有时可发现一种针对 神经元 ma2 蛋白抗体 。脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。 mri 在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生， 其综合征的出现一般在肺部

10、癌肿发现之前。 组织学检查发现在 大脑皮层出现神经元脱失、 反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。 副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状， 这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位， 如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。由于维生素 b1 缺乏所致的korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者副肿瘤综合征常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素 b1 治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程。三、副肿瘤性

11、小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration ）一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性， 特别是在患有 小细胞性肺癌、 卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌 的患者中常见。副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。 其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑 蒲肯野氏细胞 起交叉反应的抗体。有报道某些 妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和 csf 中存在自身抗体，称为抗 -yo 抗体。抗-yo 抗体为多克隆 igg 抗体，在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原 （ cdr）发生免疫反应， 同时也和肿瘤细胞内的（ cdr）其反应。其 cd

12、r 有两种，一种的分子量为 34kda, 另一种的分子量为 62kda。其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗 -yo 抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-yo 抗体阳性。 在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。 因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-yo 抗体提示有妇科癌肿的存在。在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗 -hu 抗体。因为抗 -hu 抗体是在脑内合成的， 此种抗体在 csf 中的滴度要较血清中的滴度更高 。抗 -hu 抗体特异性较抗 -yo 抗体低，因为抗 -hu 抗体除小细胞肺癌外

13、，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗 -hu 抗体的存在。 另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、lambert-eaton 综合征等均可出现抗 -hu 抗体阳性。因此，出现抗 -hu 抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后， 并且在数月内呈进行性进展。虽然在通常的情况下， 小脑受损的症状呈进行性加重的趋势， 但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下， 小脑受损的症状呈现缓解。步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。

14、肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。 副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、 痴呆、记忆力障碍、 锥体束症或其他神经病变。 抗 -浦肯野氏细胞抗体如抗 yo 抗体（卵巢和乳腺肿瘤） ，或抗 tr 抗体（何杰金氏病），抗核抗体如抗 hu （小细胞肺癌）和抗 ri （乳腺癌）有时在血液中可以被检测到。 csf 中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。 构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。 单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，

15、 wernicke 脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。四、副肿瘤性斜视性眼阵挛（paraneoplastic opsoclonus ）此病的发病机制目前并不清楚， 自身免疫机制起了一定的作用。 在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗 -ri 抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时， 抗-ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。有人认为 本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。 由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的副肿瘤综合征自身免疫反应。或修正、调节某些神经传递功能。

16、本病的病理改变与症状表现并不一致， 有些患者的病理表现并不明显， 但大多数患者的病理改变为 小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润， 单核细胞浸润为主， 多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。本病为一罕见的副肿瘤综合症， 儿童及成人均可发病 。儿童常伴发有神经母细胞瘤；成年人可伴发多种肿瘤。 临床症状 眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然存在；当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时， 上述不自主运动反而加重 。斜视性眼阵挛 可以为单一的症状出现， 也可以作为一特殊症状与其他的症状如 共济

17、失调、构音障碍、走路不稳等一同伴发出现 。儿童的发病年龄平均为 18 个月，女性略多于男性，急性起病多见。患神经母细胞瘤的患者大约 2% 发生斜视性眼阵挛；而在患斜视性眼阵挛的儿童中有5% 患有神经母细胞瘤。因此， 早期确定斜视性眼阵挛是提示神经母细胞瘤存在的非常重要的线索。 成年患者发病年龄各异，其病多呈亚急性的，进展数周，也有病例呈急性起病或缓慢进展者。 大约 20%的成年患者可能患有恶性肿瘤， 最常见为肺癌，其次为乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其症状常与小脑性共济失调、 构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并发生。ct 扫描常无异常发现， mri 检查有

18、时可见脑干部位异常信号。 csf 检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在 血清和脑脊液中可有抗 -yo 抗体存在，同时也有抗 -ri 抗体的存在。 这种抗体可以对所有的中枢神经系统神经元的核蛋白起反应，对神经元细胞质中的蛋白不起反应。抗 -ri 抗体对人神经元和神经核中分离出来的相对分子量为 53kda61kda 和 79kda84kda 的蛋白发生特异性反应。此点与抗 -hu 抗体不同。 抗 -ri 抗体具有一定的特异性，非副癌性斜视性眼阵挛患者中不能测出抗 -ri 抗体。有时在少数肿瘤中也不能测出抗 -ri 抗体，而出现假阴性结果。 抗 -ri 抗体的存在可以作为斜视性眼阵挛

19、并发癌肿的指征，以及指导预后的指征。 因为患者在进行肿瘤治疗或皮质激素治疗之后， 其临床症状以及血液和 csf 中的抗体滴度均能同时好转。切除原发肿瘤以及应用促皮质激素 （ acth ）或皮质激素 可以使临床症状好转，大约半数以上的患者眼阵挛症状或其他症状均可消失。有报道自然缓解者，但十分罕见。对症治疗可用 氯硝安定 。五、副肿瘤性脊髓病由于肿瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型，表现形式也不尽相同。 坏死性脊髓病、 脊髓炎以及亚急性运动神经元病 均可是副肿瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。 发病机制目前尚不清楚， 但是普遍的认为仍与自身免疫有关。(一 )坏死性脊髓病此病

20、的原发肿瘤病无特定的类型，但易发生在肺癌， 其次为淋巴瘤、 前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及肾细胞癌。 虽然癌变的种类较多， 但在临床表现上极为相似。 病程为亚急性起病，逐渐的发展为完全性横贯性脊髓损伤 。患者首发的临床症状为 不对称的双下肢无力 ，随后临床症状可有截瘫、大小便失禁，感觉障碍、 但无疼痛发生 。在病程中受损的平面可不断的上升， 且在数日或数周内 因影响呼吸肌 而死亡。神经系统检查可见有受副肿瘤综合征损的感觉平面， 胸段损伤较为常见， 可见有四肢软瘫。 临床症状的出现与肿瘤的病程并不一致， 可在肿瘤被发现前或在肿瘤缓解期出现。 csf 检查可发现有单

21、核细胞和蛋白增高。 脊髓造影或 mri 检查可见病变节段脊髓肿胀 。病理检查可见受损阶段呈现横贯性大片坏死， 有人认为主要累及脊髓的灰质， 髓鞘及轴突也受损害，炎性反应极少出现。 也有人认为病变累及的脊髓白质要较灰质和血管更明显。本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛， 可与较常见的恶性肿瘤硬膜外转移所造成的脊髓压迫症相鉴别； 又因为本病症状为对称性的， 而且迅速上升， 无放射治疗历史，因此可与放射性脊髓病相鉴别。（二）亚急性运动神经元病此病的发病机制不明， 有人认为可能是肿瘤患者长期应用免疫抑制剂， 致使机体的免疫功能低下而发生病毒的继发感染，病变酷似“脊髓灰质炎” ，但不能分离出脊灰病毒。 由于

22、本病与淋巴瘤关系密切， 故认为是副肿瘤综合症的一种类型。本病起病较晚，多在 40 岁50 岁以后发病，病程较长，进展缓慢，其病情进展与自身的肿瘤进展并不一致。 多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤。 发病多在恶性肿瘤诊断之后， 而且常常在肿瘤缓解期出现神经系统受损的症状。 其主要的临床表现为 亚急性进行性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一般较轻。本病的症状仅限于下运动神经元受损的范围之内， 无脑神经运动神经核受累的表现。肌电图表现为失神经电位， 运动、感觉传导速度基本正常。有患者可出现轻微的感觉异常。 csf 检查可有轻度的蛋白 -细胞分离，细胞数基本正常。对本病目前尚无特效治疗。本病的病理变

23、化为 脊髓前角细胞的脱失、 退行性变，脊髓白质也可见到成片状的脱髓鞘改变， 脊髓的后索病变更加明显。 脊髓内一般无炎性反应。 脊髓的侧索也无病变。第二节脑膜癌病脑膜癌病（ meningeal carcinomatosis, mc）是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性软脑膜播散或浸润， 临床表现为脑、 脑神经和脊髓受损的症状， 为中枢神经系统转移瘤的一种特殊分布类型， 是恶性肿瘤致死的重要原因之一。 由于脑脊液细胞学的广泛开展，现已基本实现生前诊断。一、病因和发病机制1870 年 eberth 从肺癌的尸检病例中发现癌细胞选择性地侵犯软脑膜，其早期临床表现类似脑膜炎， 但病理解剖并无炎症， 而是癌细胞浸润

24、， 称之为癌性脑膜炎。 1912 年 bearman 称之为脑膜癌病。 mc 的原发灶多为实体瘤，文献报道（刘梅仕等 1993）以腺癌居多 。一般认为 mc 的原发灶按发生率的高低依次为：胃癌或肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的 mc 。mc 可发生于原发灶确诊以前，有些病例死后尸检才找到其原发灶或根本不知道原发灶在何处。本病常发生于原发灶确诊后数月、数年，也有10 余年者。关于癌瘤弥漫性转移至脑及脊部蛛网膜下腔的途径， 据文献报道有 5 种：（1）血源转移到脉络膜血管 而达蛛网膜下腔；（2）血源转移到 软脑膜 血管而达蛛网膜下腔；（3）沿神经周围淋巴管及鞘

25、逆行播散 ；（4）转移到 batsons 静脉而达脑副肿瘤综合征脊膜下腔；（ 5）沿血管周围淋巴管 向心性扩展。二、病理脑部肿胀， 软脑膜弥漫性增厚、混浊，蛛网膜下腔可以看到黄色渗出物，以大脑外侧裂、脑底池、脑桥小脑脚、脊髓和脊神经根的背侧以及马尾处为著。在脑底部可呈肉芽肿样外观， 在桥小脑脚和马尾部通常形成结节状的瘤体使神经纤维互相粘连。镜下可见到软脑膜被大量的肿瘤细胞浸润并沿着脑膜血管向脑实质伸展。肿瘤细胞多呈单层的排列或腺管样结构，并有沿皮层表面生长的趋势。脑和脊神经周围往往包绕着大量肿瘤细胞，但很少沿周围神经侵犯到脑实质内。还可见到由肿瘤细胞刺激引起不同程度的纤维母细胞增生和血管反应，

26、 并可见血管周围和肿瘤周围散在淋巴细胞、 浆细胞浸润， 很少见到急性炎症反应。 国内报道（张淑芹等 1995），在镜下可见脑膜增厚， 在脑膜处有呈腺管样排列或聚集成团的肿瘤细胞。 癌细胞大小形态不规则，并可见瘤巨细胞。 有的瘤细胞沿 v-r 氏腔侵入脑实质内或血管周围， 以大脑外侧裂及脑底部癌细胞浸润为重， 小脑、脑干等处的脑膜也可见转移的癌细胞。三、临床表现好发于中老年，性别差异不明显。 多呈亚急性起病， 临床进展快。主要表现为脑、脑神经、脊神经根受损 3 组症状 。50% 患者的首发症状为脑部病变，如头痛、呕吐、眼底水肿、脑膜刺激征、精神症状、癫痫发作等 ； 12 对脑神 经均可受损，但以

27、第 对脑神经受损最为常见，如视力丧失、眼肌瘫痪、听力和前庭功能障碍等； 脊神经症状常见的有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。有的患者表现为fisher 综合征（王翠兰等1998）。实验室检查： eeg 呈广泛弥漫性慢波改变。csf 细胞学检查 对确诊本病至关重要。 csf 压力升高，程度不等。常规生化少数正常，多数异常。细胞数多在100 106/l 以内，蛋白含量轻、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液细胞学检查单核细胞比例增高占 60% ，淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为主的混合性细胞反应各占 20% 。可查见恶性肿瘤细胞， 光镜下肿

28、瘤细胞多数呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形态各异，小如淋巴细胞，大者约为淋巴细胞的 25 倍；核圆形或卵圆形，多偏位，核分裂活跃，有的出现双核或三核，核仁大而明显，多为 2 个，核染色质粗，核浆比例大于正常，胞浆嗜碱性。腺癌细胞胞浆内含有大量粘液空泡或形成 印戒样细胞 。影像学检查：脑 ct 及 mri 平扫多正常或轻度交通性脑积水，增强可见脑沟、脑池内线条状强化影。国外学者（ watanabe 1993）提出 mc 的 mri 强化分为 4 型：完全型软脑膜癌病；硬脑膜癌病；脊髓软脊膜型；单纯脑积水型 。并认为脑积水是 mc 的一个重要间接证据 ，脑沟强化、结节性改变是本病特征性变化。四、

29、诊断及鉴别诊断凡中年以上，有恶性肿瘤病史，出现了脑症状、脑神经和/或脊神经损害症状，而脑 ct 可 mri 又未见颅内占位性病变，应首先考虑本病。原发灶不明而以脑症状为首发症状时， 临床上易误诊为结核性脑膜炎、颅内占位性病变、 脑囊虫病等。 脑脊液细胞学检查对mc 有早期确诊价值， 特别是对那些原发病灶未明者可能是唯一有效的诊断方法。 脑脊液细胞学检查找到癌细胞是生前获得确诊的可靠依据，癌细胞数的多少与病期早晚有关。但细胞学检查并非首次都能发现肿瘤细胞，故对临床高度怀疑mc 者需反复多次 做脑脊液细胞学检查以 提高阳性副肿瘤综合征率。 ao( 吖啶橙 )染色五、治疗及预后一般来说， 肿瘤转移至

30、脑膜属恶性肿瘤晚期，预后差 。国外大量研究资料证实，未经治疗的 mc 患者症状不能自行缓解， 病程是不可逆的。但适当的治疗，可延长生存期， 减少或稳定神经系统症状和体征。 一般采用鞘内注射和放射治疗两种方法。化疗的途径包括腰椎穿刺和脑室导管注射，常用药物有氨甲喋呤（ mtx ）、阿糖胞苷（ a-rac ）及噻替哌， 宜小剂量（ 510mg mtx ）多次给药。国外学者（ wasserstrom 1982）推荐的治疗方案为经 ommaya 囊 mtx （或 a-rac）单一给药与局部放疗联合。 我们（1998）对经 csf 细胞学证实的 20 例 mc 患者，经自行设计改良的 csf 双头蓄液囊

31、装置行脑室内单一 mtx（每周 2 次， 520mg/ 次）化疗，治疗 6 周后，全部 20 例患者 60%症状改善， 25%稳定， 45%患者症状稳定或好转 1 个月以上。存活期 420 周，平均 12 周。第三节副肿瘤综合症的周围神经损害副肿瘤综合症所致的周围神经病变可以与肿瘤同时发生或之后发生， 但某些病例其周围神经受损的表现在发现肿瘤症状之前数周、 数月、甚至数年即可出现。因而，周围神经病可以为癌肿的首发症状， 这就对肿瘤的早期诊断造成了许多困难。副肿瘤性周围神经病发病可以是急性起病， 但也可以慢性或亚急性起病。 其发病机制仍然不明，一般认为是与癌肿抗原起交叉性自身免疫反应的抗体有关，

32、但是目前的免疫学证据并不十分充分。 易发生周围神经损害的癌肿以肺癌， 特别是燕麦细胞肺癌多见，其次为支气管肺癌，胃癌、肠癌、乳腺癌也较多见。淋巴瘤为另一类易发生周围性神经病损害的肿瘤。副肿瘤性周围神经病（ paraneoplastic peripheral neuropathy）常见的类型有：副肿瘤性感觉神经元病、副肿瘤性感觉运动神经病、副肿瘤性血管炎性神经病，有些周围神经损害可与小脑变性、肌无力综合症及皮肌炎同时发生。一、副肿瘤性感觉神经元病副肿瘤性感觉神经元病（ paraneoplastic sensory neuronopathy）较为少见，以肺癌中的 燕麦细胞癌 最为常见伴发此病， 其

33、次为淋巴瘤中的何杰金氏病 ，其他的癌肿也可以伴发此病。本病的病程为 亚急性，也有少数病例为急性起病。 病情进展数日或数周发展到高峰期，随后症状趋于稳定。 急性患者病情进展迅速， 发病类似 guillain-barre 综合症的临床表现。 但是，本病发病年龄一般较大，有统计显示在 50 岁60 岁左右，女性较多见。四肢远端 疼痛、麻木和感觉异常 。随后症状逐渐累及四肢的近端、身躯、三叉神经很少累及。神经系统检查发现四肢远端的各种感觉缺失，下肢较重，深感觉障碍最为明显， 并导致较为严重的感觉性共济失调， 假性手足徐动等症状。 感觉症状在发病初期可为不对称性，随着病情的进展逐渐成为对称性感觉障碍。肌

34、力多不受影响，如出现肌肉萎缩或肌无力多提示有脊髓受损，特别是前角受损。 腱反射减弱或消失， 无病理反射存在。 本病可以合并其他神经系统损害，如出现记忆力障碍、认知功能障碍、或表现为痴呆、斜视、面瘫等脑神经受损症状以及截瘫或四肢瘫、大小便功能障碍等脊髓受损的表现，提示合并有副肿瘤性脑脊髓炎的存在。实验室检查发现本病的 运动神经传导速度基本正常， 肌电图上也无失神经电位存在。但是，其感觉神经电位波幅明显降低或消失， 感觉神经传导速度严重减慢甚至监测不出。 csf 中可有轻度淋巴细胞增高， 蛋白含量增高，寡克隆带阳性。副肿瘤综合征血清及 csf 中可以检测出 抗 -hu 抗体，由于抗 -hu 抗体在

35、鞘内合成，故csf 中的滴度要较血清中高。 患周围神经病的患者如在血液或csf 中检测到抗 -hu 抗体，则高度提示合并有燕麦细胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者体内并不存在抗 -hu 抗体。本病的诊断并不困难， 特别是在血清或csf 中检测出抗 -hu 抗体时，需要进一步查找癌细胞。本病应与guillain-barre 综合症进行鉴别。前者一般以疼痛为突出症状，后者绝大多数以四肢运动障碍为主要临床表现，而且血清与csf 中不能检测到抗 -hu 抗体。本病的病理改变主要表现在脊髓的后根神经节内，有神经细胞的脱失、坏死、淋巴细胞及单核细胞的浸润 。脊髓神经根的病理改变并不明显， 但可有后根、脊

36、髓后角细胞、 后索及远端感觉神经的继发性退行性变。 有许多患者的脊髓、 脑干、大脑中也可有类似的变化， 但是其临床症状并不明显。 对本病尚无特效治疗，可使用皮质激素、 免疫球蛋白静脉注射或血浆置换疗法， 但其疗效均不肯定。 病因治疗有可能改善部分症状。二、副肿瘤性感觉运动神经病副肿瘤性感觉运动神经病 （paraneoplastic sensorimotor neuropathy）较单纯感觉性神经病多见。 最常见的为肺癌合并本病， 其次为淋巴瘤、骨髓瘤、 慢性淋巴性或粒性白血病。副肿瘤性感觉运动神经病最常见的为 亚急性起病 ；临床症状进展较为缓慢，某些病例起病较急， 与急性 guillain-b

37、arre 综合症相仿 ；另外一些病程为反复发作，可有数次的缓解复发，与慢性炎症性脱髓鞘性神经病（ cidp ）极为相仿。临床症状最常见为四肢远端无力、 感觉障碍和腱反射减弱或消失， 下肢较上肢为重。近端也可受累，三叉神经受累较少见。病程为进行性恶化，症状可出现在肿瘤发现之前数月或数年，也可出现肿瘤之后。csf 检查为细胞数正常，蛋白含量增高 。肌电图检查可见远端肌肉呈失神经电位支配，有自发纤颤电位，运动单位减少，多相电位增加。病程发展较慢的患者，运动传导速度可正常或轻度减慢， 感觉传导也可受累， 符合周围神经轴索变性。有些患者的运动传导速度明显减慢提示有节段性脱髓鞘的病理改变。 病理改变为节段

38、性脱髓鞘 者多为急性起病，亚急性或慢性起病者可见 节段性脱髓鞘和轴索变性。周围神经中可见淋巴细胞和浆细胞浸润， 但较少见。后根神经节细胞可见变性，但较感觉神经病轻。前角细胞变性极为罕见。本病仍需与guillain-barre 综合症进行鉴别，其次与代谢、中毒性周围神经病、营养缺乏、胶原病、淀粉样变性等所致的周围神经病进行鉴别。无特殊治疗，有些患者可有自行缓解， 但与原发肿瘤的发展病无相关关系。有报道认为免疫治疗可缓解部分症状。三、副肿瘤性血管炎性周围神经病副肿瘤性血管炎性周围神经病（ paraneoplastic vasculitic neuropathy）可单独存在，或与其他的副肿瘤性周围神

39、经病同时存在。 机制尚不清楚， 可能与自身免疫有关。主要的病理改变为周围神经和肌肉活检中发现 小血管炎症 改变。临床表现为血管炎造成的 多发性单神经炎 的症状，并可与其他的周围神经病同时出现。这些症状可发生 在肺癌、淋巴癌和前列腺癌 中，可先于癌症发生或同时发生。 临床治疗应用免疫抑制剂有一定的疗效。第四节副肿瘤性肌肉病副肿瘤性肌肉病在临床上较为常见，特别是由燕麦细胞性肺癌所至的副肿瘤综合征lambert-eaton 肌无力样综合症 （lambert-eaton myasthenic syndrome）最为多见。重症肌无力（ myasthenia gravis）、皮肌炎与肌炎、以及僵人综合症

40、(stiff-man syndrome)在恶性肿瘤患者中也常有出现。肌无力样综合症为重点介绍的内容。一、肌无力样综合征肌无力样综合征是一种神经 -肌肉接头处传递障碍性疾病， 常与小细胞肺癌相伴，是由 抗 p/q 型电压门控制性钙离子通道 (p/q-type vgcc)抗体使突触前膜钙离子通道丧失， 使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少 而致肌无力。肌电图检查表现为特征性的变化，主要所见是 :低频超强重复电刺激神经可见相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减；当用与自然发生相似的频率超强重复电刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。有人观察到小细胞肺癌分泌的致病物质可能是一种肽。此癌

41、性物质的丙酮提取物可用于离体神经肌肉标本使神经 -肌肉接头处产生传导阻滞。 但后人重复此试验未能肯定其所见。 早在 1964 年，人们已经认识到并非所有 lambert-eaton 肌无力样综合征患者均伴有癌症。有些尸检病例并未能发现肿瘤，另一些病例患 lambert-eaton 肌无力样综合征已 25 年，临床上可除外小细胞肺癌和其它肿瘤之存在。有些非癌性 lambert-eaton 肌无力样综合征患者多伴有其它自身免疫性疾病。于是，明确在神经病学上和神经生理学上有两型相同的 lambert-eaton 肌无力样综合征，即癌性 lambert-eaton 肌无力样综合征（占 60%）和非癌性

42、lambert-eaton 肌无力样综合征（占40%）。小细胞肺癌与肌无力综合症常相并存。 有时典型的 lambert-eaton 肌无力样综合征可在肺癌的 x 线表现之前 4 年出现。他在小细胞肺癌中的发生率为 3%。癌性 lambert-eaton肌无力样综合征的患病率为非癌性 lambert-eaton肌无力样综合征者的二倍。 lambert-eaton 肌无力样综合征是自身免疫性疾病。对此病的深入研究有助于肿瘤在神经系统所谓“远隔效应”的了解。发病机制lambert-eaton 肌无力样综合征的主要异常是每次神经冲动所释放的最小释放单位数目减少。 用 40hz 超强重复电刺激神经致最小

43、释放单位性释放乙酰胆碱量递增，但其峰值仍低于正常神经末梢的峰值。lambert-eaton 肌无力样综合征患者的神经和肌肉中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶含量正常，神经 -肌肉接头处突触后膜对乙酰胆碱释放单位的反应正常，静止膜电位和微小终板电位正常；所 以其 主 要 异 常 既 不 在 乙酰 胆 碱 的 合 成 和 贮 存 ，也 不在 突触 后膜 。lambert-eaton肌无力样综合征中由神经冲动所致乙酰胆碱释放单位性释放量减少的真正机制，可能在于钙离子进入神经末梢的量减少。当神经冲动到达时，神经 -肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放障碍， 终板电位波幅低于阈值而不足以引起致肌肉收缩的动作电位，于

44、是呈现肌无力。含乙酰胆碱的囊泡于突触前膜乙酰胆碱释放部位通过 胞吐作用 而释放乙酰胆碱。 lambert-eaton 肌无力样综合征患者的乙酰胆碱释放部位面积缩小，突触前膜单位面积上和乙酰胆碱释放部位单位面积上膜内大颗粒数减少；排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，非乙酰胆碱释放部位的膜内大颗粒密度正常。临床表现 几乎总是 成年起病 ，据报道最年轻的 1 例为 9 岁女孩，末发现肿瘤；临床上典型的 lambert-eaton 肌无力样综合征病例呈肢体近端肌肉易疲劳性和无力，首先累及下肢而表现为鸭步行走和“摇摆”步态， 于严重病例可见轻度睑下垂和球麻痹， 但很少出现复视和呼吸肌明显受累； 腱反射于休

45、息时降低或副肿瘤综合征消失，但于肌肉收缩后有明显恢复；无感觉障碍。 “他们并不像重症肌无力那样呈不对称性和迅速波动性” 。大部病例（大约 50%以上）有胆碱能性植物神经功能不良，可有口干、括约肌障碍、阳萎、体位性低血压（ orthostic hypotension），偶也有肾上腺 -神经功能障碍。此综合症的特点是 肢体骨骼肌无力和植物神经功能障碍 ，常伴有小细胞性肺癌和其他自身免疫病 , 几乎总是成年起病。其肌无力的特点是 静止时有肌无力，少活动时肌无力症状减轻， 长时间活动是症状加重。 此点可以与重症肌无力进行鉴别。2诊断 对腾喜隆可能有反应，但较重症肌无力少、且小。 单纤维肌电图常有 ji

46、tter 增加，神经传导速度正常。用超强重复电刺激神经可见静止肌肉动作电位波幅降低。大力收缩 15秒钟后，波幅超过 25应高度怀疑，若超过 l00则可确诊为 lambert-eaton 肌无力样综合征。3鉴别诊断此综合症应与其它临床表现为肌无力的亚急性进行性神经肌肉疾病，如重症肌无力、 多发行肌炎、急性炎性脱髓鞘性多神经病、 周围神经病、腰骶神经丛病和多发性神经病相鉴别。4治疗 可选用血浆置换治疗 。但是，由许多文章叙述了血浆置换治疗的疗效在单独应用时并不是非常理想。 在血浆置换治疗后还需要进行 免疫球蛋白的治疗，以及免疫抑制剂的治疗 。这是因为患者体内的抗 p/q-vgcc抗体不断产生的结果

47、。治疗小细胞性肺癌可以使lambert-eaton肌无力样综合征的症状得到缓解。首先应避免应用钙离子通道的阻滞剂，如异博定、西比灵、尼膜同等药物。肯定有肿瘤时，外科手术、深部放射治疗或细胞毒药物均能使其症状明显改善。 胆碱酯酶抑制剂，如吡啶斯的明等无效。（1）第一线药物 药物治疗的第一线药物应该是 增加神经 -肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放的药物 。a3，4- 二氨基吡啶 (10mg-20mg/d， 4次或 5次)有效、且副作用小， 相对无毒性； 有时于服药后约一小时可发生口周或更广泛的感觉异常。 b胍尼丁 (30mg/kg/d)也有效，但副作用较大。（2）症状较重者应当用免疫抑制剂治疗:1强

48、的松 (1mg-1.5mg/d，隔日 )配合血浆交换。血浆交换是一种有用的辅助疗法；轻病例经此治疗后其肌肉动作电位可能恢复正常， 当症状缓解时， 应逐渐缓慢减用强的松用量 (每日 5mg)，直至最低用量。2甲基强的松龙（ 1000mg-1500mg/d ）三至五天，冲击治疗。有些患者可以缓解。停药后需加用强的松 60mg/d，顿服。每周递减 5mg,直至停药。多发性肌 / 炎皮肌炎多发性肌炎 /皮肌炎 (polymyositis/dermatomyositis， pm/dm) 是一组亚急性或慢性起病的获得性炎症性肌病， 其主要病理特征是肌纤维坏死、 再生及肌间质内炎性细胞浸润。 pm/dm 的

49、病因未明，到目前为止仍属排除性诊断，凡是找不到明确感染因子（如病毒、细菌、寄生虫等）的炎症性肌病均属此病范畴，故又称为特发性炎症性肌病（ idiopathic inflammatory myopathy ），由于本组疾病对皮质类固醇激素治疗反应良好，推测其发病机制可能与自身免疫异常有关。一、病因与发病机制pm/dm 常与其它自身免疫性疾病同时发生，而且存在明显的细胞和体液免副肿瘤综合征疫异常，表明 pm/dm 极有可能是一种自身免疫性炎症性肌病。1细胞免疫研究发现活动期的pm/dm 周围血淋巴细胞亚群异常， b 细+）胞和 cd8细胞明显减少，cd4/cd8比例下降，cd25（白细胞介素受体，

50、 il-2r细胞也明显增加。 pm/dm 的恢复期， cd4+ /cd8+的比例又恢复正常，但 b 细胞仍减少。 tlisai （t cell linkage specific antigen）是一种对产生淋巴细胞毒性极为重要的因子，活动期 pm/dm tlisai 阳性细胞明显升高，且与肌酶的水平和临床活动程度呈正比，与 pm 和 ibm （inclusion body myositis ）相比， dm 的 tlisai阳性细胞明显减少，表明毒性淋巴细胞在pm 和 ibm 的发病机制中具有十分重要的作用（ miller ，1990）。目前已经有确凿的证据表明 pm/dm存在淋巴细胞对肌肉的损

51、伤。 arahata（ 1984， 1986）应用免疫组织化学和免疫电镜技术研究发现+cd8 淋巴细胞和吞噬细胞可以穿过未坏死肌纤维的基底膜，局部积压或取代肌原纤维。 侵入肌纤维内的淋巴细胞发出刺状突起， 可使该区域的肌纤维呈蜂窝样破坏，最终整个肌纤维被侵入的单核细胞一段一段地取代，这种现象仅见于 pm 和 ibm ，很少见于 dm ，进一步表明 pm/dm 各临床亚型可能存在不同的发病机制。2体液免疫 在 pm/dm 患者的血清中可以检测到多种自身抗体， mi-2 对 dm 的特异性较强， elisa 方法检测阳性率为 20%。jo-1 抗体主要见于成人 pm，阳性率为 44.5%，活动期高

52、达 65%，而 dm 和儿童 pm 少见。 pm-1 为 pm-scl 的一种，主要见于 pm 合并硬皮病， 阳性率约为 12%。其它可以检测的抗体还有 mi ，ku ，nrnp 等。二、病理pm/dm 最基本的病理改变是肌纤维的坏死、再生和炎症细胞浸润。90%以上的 pm/dm 在肌活检标本中可见到坏死肌纤维，急性活动期尤其多见。坏死肌纤维多伴有吞噬细胞浸润， 形成吞噬反应。 肌纤维坏死可以是散在或灶性分布，前者多见于 pm，后者多见于 dm （图 30-26）。束周坏死是指坏死纤维主要分布于肌束的周围， 而中央区域多保持完好。 在恢复期， 由于坏死纤维不能恢复到正常肌纤维的直径大小，病理形

53、态学表现为肌束周围肌纤维的萎缩，故又称束周萎缩（图 30-27）。束周坏死或束周萎缩几乎仅见于皮肌炎和重叠综合征，被认为是皮肌炎较具特征性的病理改变， 可藉此对多发性肌炎和皮肌炎进行病理学鉴别。束周萎缩或束周坏死的病理机制多认为与缺血有关，我们对 13 例皮肌炎的肌肉病理观察发现 11 例有束周萎缩或束周坏死，定量分析结果显示50%的肌束有束周坏死或萎缩。但束周坏死并不总是累及整个肌束的周边区域，而主要发生在肌束靠近宽大结缔组织间隔的的一侧，严重时可使整个肌束受累，据此我们推测束周坏死的形成可能是炎症由宽大结缔组织间隔向肌束中央扩散的结果，而非缺血所致（焉传祝， 1994）。一些 pm/dm

54、的患者肌肉活检未发现坏死纤维，可能与疾病的不同阶段和肌活检标本的局限性有关。 间质性肌炎的炎症浸润仅局限于肌肉的间质组织，肌纤维本身不受累， 因而肌活检见不到坏死纤维，生化检测血清肌酶也不高。临床肌肉无力可能与肌间质淋巴细胞对肌纤维的毒性作用有关（kakalas， 1988）。炎症浸润是 pm/dm 最具特征性和最有诊断价值的病理改变。约有 75%的 pm/dm 有炎症细胞的浸润。 25%无炎症浸润的 pm/dm 可能与活检取材的局限性和肌活检前应用类固醇或其它免疫抑制剂有关。 我们经常遇到这样的情况， 在开始的几张切片中未发现炎症浸润， 但若继续向下修切组织块， 便可能发现大片的炎性病灶。有

55、时炎症浸润灶位于组织切片的边缘， 在切片制作或染色过程中容副肿瘤综合征易丢失或被观察者忽略。由此可见，活检标本的局限性可能是 pm/dm 肌活检找不到炎症浸润的主要原因。 此外皮肌炎患者即使在未经治疗的急性期取活检， 也常找不到炎症灶。其原因不明。 pm/dm 的炎性浸润多以淋巴细胞为主，有时可见少量浆细胞和嗜酸性细胞。 嗜酸性肌炎、 嗜酸性筋膜炎和寄生虫感染时， 嗜酸性细胞的比例可明显升高。 pm/dm 炎性浸润多位于肌内膜、肌束膜或小血管周围（血管周围炎，图 30-28），可以是散在或灶性分布（图 30-29）。皮肌炎和重叠综合征时可见到类似于结节性多动脉炎的坏死性血管炎改变（图30-30

56、）。三、 临床表现pm/dm 的临床表现比较复杂，目前尚无统一分类。在以往的文献中，多根据肌无力以外的伴随症状进行分类（见本章第一节） ，如仅有肌无力症状的为单纯性多发性肌炎，同时合并有皮肤损害的为单纯性皮肌炎， 在单纯性多发性肌炎和单纯性皮肌炎两个亚型的基础上， 如果再合并其它疾病如恶性肿瘤、 胶原血管病、嗜酸性细胞增多症、高 求蛋白血症时又分别命名为不同的亚型。这种分类方法尽管得到了公认，但对指导临床治疗和判断预后意义不大。段宏伟等（ 1999）根据单纯 pm/dm 的起病形式，结合临床表现和肌肉活检病理特点将其分为急性、亚急性和慢性 3 种类型。急性和亚急性 pm/dm 是指病情在 6 个月以内达到高峰， 临床以发热、肌痛、颈肌无力和吞咽困