格式试剂的合成与应用概述PPT教学课件.ppt

1、格氏反应,1,简介 卤代烃在无水乙醚或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇，这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)。格氏试剂是有机合成中应用最为广泛的试剂之一，它是由法国化学家格林尼亚(VGrignard)发明的。,2,1871年，格林尼亚生于法国塞堡(Cherbourg Frace)。当他在里昂(Lyons)大学学习时，曾师从巴比亚(PABarbier)教授。当时，巴比亚主要从事有机锌化合物的研究，他以锌和碘甲烷反应得到二甲基锌，这种有机

2、锌化合物被用作甲基化试剂。后来，巴比亚又以金属镁替代锌来进行尝试，也获得相似的金属有机化合物，不过反应条件比较苛刻。于是。巴比亚便让格林那继续对有机镁化合物的制备作深入研究。研究发现，用碘甲烷和金属镁在乙醚介质中反应可以方便地得到新的化合物，不经分离而直接加入醛或酮就会发生进一步反应，反应产物经水解后可以得到相应的醇。其反应过程可表示为：后来的研究表明，烷基卤化镁(即格氏试剂)可以用于许多反应，应用范围极广，因而很快成为有机合成中最常用的试剂之一。 格氏试剂的发明极大地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此而获得1912年诺贝尔化学奖。 通常，各种卤代烃和镁反应都可以生成格氏试剂。不过，不同的卤代

3、烃与镁反应活性有差异。一般，当烷基相同时，碘代烷最易反应，氟代烃活性最差(实际上还没有人用氟代烃制RIRBrRCIRF 当卤素原子不变时，苄基卤代烃和烯丙基卤代烃活性最高，乙烯基卤代烃活性最低：ArCH2X、CH2=CHCH2X30RX20RX10RXCH2=CHX,3,格氏试剂对水十分敏感。事实上，凡是具有活泼氢的化合物都可以和格氏试剂反应，例如醇、末端炔烃、伯胺及羧酸等。因此，在制备格氏试剂时，应该使用无水试剂和干燥的仪器。此外，格氏试剂与空气中的氧也会发生反应，如：2RMgX+O2=2ROMgX 不过，在以乙醚作溶剂的格氏反应中，由于乙醚的蒸气压较大，反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的

4、氧对反应影响不明显。在格氏试剂制备中，溶剂的选择也是个关键。通常选用绝对乙醚作溶剂。这是由于乙醚分子中的氧原子具有孤对电子，它可以和格氏试剂形成可溶于溶剂的配合物。 若使用其他溶剂，如烷烃，反应生成物会因不溶于溶剂而覆盖在金属镁表面，从而使反应终止。 除了乙醚外，四氢呋喃也是进行格氏反应的良好溶剂。尤其是当某些卤代烃，如氯乙烯、氯苯等在乙醚中难以和镁反应，若以四氢呋喃替代乙醚作溶剂，则可以顺利地发生反应。由于四氢呋喃的沸点比乙醚高，因而以四氢呋喃作溶剂进行格氏反应比用乙醚要安全一些。,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,上述反应都是酸碱反应，质子

5、从弱碱转移到强碱。,20,21,22,反应历程：,23,24,25,26,例：选择适当的原料合成2-甲基-3-戊炔-2-醇。,27, 酰氯格氏试剂的反应,结构对称的叔醇,a. 可制得两个烃基相同的叔醇。 b. 低温且控制RMgX不过量可用来制备酮。 c. RMgX过量，则主要产物为三级醇。,28, 酸酐与格氏试剂的反应,29, 酯与格氏试剂的反应,结构对称的叔醇,比较反应活性：,a. 可制得两个烃基相同的叔醇。 b.反应难停留在酮的阶段,因为酮与格试剂反应比酯快 c. 甲酸酯与格氏试剂反应得对称的二级醇。,30,例如：要合成3-甲基-3-戊醇，可有如下几种方法。,31,32,例16：试设计2甲

6、基3（2，4二甲苯基）丁烷,33,34,35,36,37,38,Na，Mg，Al和酸、碱、水、醇等作用，可顺利将醛还原为一级醇，而酮在同条件下，发生双分子还原，生成邻二醇。,39,格氏反应在原料药合成中的应用,格氏反应应用于噻托溴铵合成中： 噻托溴铵中间体的制备 将1305g 2-溴噻吩加入到1.9kg四氢呋喃中，制成溶液待用。 10L玻璃反应釜中，加入2.6kg四氢呋喃，开启搅拌，加入214g镁屑和少许碘粒，加入约1/10量的预制2-溴噻吩/四氢呋喃溶液。加热，反应引发后，滴加入剩余的2-溴噻吩/四氢呋喃溶液，滴加速度以保持反应液轻微回流为宜，滴加完成后保持5055继续搅拌反应6小时，得格氏

7、试剂溶液。 在20L玻璃反应釜中，加入3.6kg四氢呋喃，开启搅拌，加入472g草酸二甲酯。固体溶解后，滴加入制得的格氏试剂溶液，约需1小时滴完。加热使混合液回流反应30分钟，降温至0，滴加入2%的硫酸溶液至体系pH=34，滴加过程控温020。 分出四氢呋喃层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷约4.0kg。合并四氢呋喃层和二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液约3.0kg和水约3.0kg洗涤，有机相加无水硫酸钠约1.6kg干燥。,40,41,格氏反应在草酸艾司西酞普兰生产中的应用,格氏试剂一的制备 在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入119.0kg四氢呋喃，开启搅拌（40

8、Hz），从罐口加入镁屑8.1kg、1.6kg对氟溴苯，用65-70热水加热，保持微回流至反应引发（引发现象为回流速度加快，观察反应液有大量气泡生成），停止加热。将剩余处方量的对氟溴苯45.9kg与四氢呋喃14.0kg混合后打入3号反应罐的高位罐中，观察回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流为宜， 9-12小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐，继续反应1小时，放出反应液，将格氏试剂一打至1号不锈钢反应罐的高位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.4-1.9kg之间)。,42,格氏反应一 在氮气保护下，1号反应罐（设备编码：101001）中加入200kg四氢呋喃

9、，开启搅拌（45Hz），从罐口加入36.0kg 5-氰基苯酞。温度降至-5至-10之间，开始滴加格氏试剂一并每30分钟记录一次温度。滴加过程中12号高位罐40左右保温以确保格氏试剂不凝结，控制滴加速度以控制内温在-5至-10之间。10-11小时滴加完毕，滴加完毕后，继续低温反应1小时，放出冷却液，夹层通25-35的热水使内温升至20-25之间，搅拌（30Hz）反应18土1小时，每2小时记录一次温度，反应结束(观察反应液颜色应为土黄色浑浊液体)。,43,格氏剂一的制备,44,格氏反应一,45,格氏试剂二的制备 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷制备按照N，N-二甲氨基-3-氯丙烷配制标准操作规程（编码

10、：WS051115）操作。 在氮气保护下，3号反应罐（设备编码：101003）中加入42.0kg四氢呋喃，开启搅拌（40Hz），从罐口加入镁屑6.5kg，剩余四氢呋喃42.0kg与N，N-二甲基-3-氯丙烷27.4kg混合均匀后称取6.4kg混合液加入反应罐中，剩余混合液打入3号反应罐的高位罐中，用65-70热水加热，保持微回流，回流30分钟后加入1，2-二溴乙烷160ml（反应在30分钟内自然引发则不需要加入1.2-二溴乙烷），至反应引发，停止加热，待回流速度减慢时，开始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流为宜。7-8小时滴加完毕，称取2.0kg四氢呋喃冲洗高位罐，继续反应1小时，放出反应液

11、，将制得格氏试剂二打至1号不锈钢反应罐的高位罐中，称量过量镁屑的干重（过量镁屑干重应在1.0-1.4kg之间)。,46,格氏反应二 将1号反应罐（设备编码：101001）搅拌调至45Hz，在氮气保护下，格氏反应一液降温至0-8之间，开始滴加并每30分钟记录一次温度。滴加速度以控制内温在0-8之间，5-6小时滴加完毕。继续低温反应1小时后放出冷却液，夹层通25-35的热水使内温升至20-25之间，（30Hz）搅拌反应14土1小时，每2小时记录一次温度，反应结束(观察反应液颜色应为红棕色浑浊液体)。,47,格氏剂二的制备,48,格氏反应二,49,格式反应安全操作规范,操作人员要求 1、人员必须有一

12、个是能够熟悉操作格氏反应的，并具有判断格氏反应是否引发的能力。 2、格式反应必须要有两人在岗位，且滴加过程中严禁离岗。 3、根据工艺规程如实记录各工艺参数，尤其是格式试剂的制备，如不引发，应及时报告给项目经理或生产经理，严禁擅自处理。,50,原料控制 1、格氏反应的各个物料必须要按照QS的要求进行检测，尤其是其中的水分，还需要注意其中可能引起问题的醇类的含量，如溶剂中的甲醇乙醇等，对于四氢呋喃中的过氧化物，需要特别注意，还有就是THF中的BHT含量 2、在操作投料前，对如溶剂类的原料必须要重新每桶取样检查。 3、对于固体原料，不能在热水池中融化，防止包装破损后水分进入体系。 4、硼酸三甲酯有条

13、件的话，现精馏现用，储存期不要超过半个月，否则时间长容易水解。 5、金属原料镁应选择镁屑，内用PE袋包装，外用纸板桶，放干躁处储存。每次用后，如有剩余，及时扎紧袋口，放入纸板桶密闭保存，镁屑应用公司指定的供应商 6、氮气系统，无论是用液氮还是瓶装氮气，都应符合质量要求，且供应商一定要有资质。如是经销商代理，应现场查看是否符合QA要求。,51,各步操作要点 格式试剂的制备 1、用不锈钢反应釜，反应体系密封性好，试压，无泄露 2、搅拌效果较强，设备最好没有死角，如大法兰等，避免局部的水分影响反应。 3、溴苯滴加阀门要用双阀门控制，防止其中一只有内漏 4、反应釜必须有防爆片等安全装置 5、回流冷凝器

14、的冷却液宜选用非水介质，防止管程破裂，冷却水进入反应釜。 6、高位槽的真空系统应是单独的真空系统，切忌和反应釜真空混用。 7、抽溶剂使用不锈钢软管抽料，溶剂桶要接静电夹； 8、温度计显示要准确（校准），且物料搅拌起来后，能碰到料液。 9、要设计有冷冻盐水的进出管，防止放热过大，冷却水降不下来。,52,操作注意事项： 1、禁止用氮气压桶装溶剂进反应釜（或高位槽），抽溶剂使用不锈钢软管抽料，溶剂桶要接静电夹； 宜使用气动隔膜泵进料，比较安全。 2、首次投料前要彻底洗釜（含高位槽及管道）并烘釜（带真空），去除水份。溶剂进入反应釜后，氮气置换二次，并保持氮气保护状态。 3、首次投料应预热至比工艺温度低

15、10左右，此时温度恒定，夹套内多余蒸汽排尽。高位槽先抽入78kg溴苯，打开高位槽底阀，一次性加入引发反应。反应引发后，抽入剩余的溴苯，控制在工艺温度内，继续滴加。第二批次投料反应时，釜内应留少部分格式试剂用作引发用（一般在510kg的量，可通过反应釜视镜经验观察，如无把握，可放出少部分格式试剂装桶，待下次投料时再投入，但如次操作太麻烦）。此时，无须再升温，待釜内温度恒定后，直接加入78kg溴苯引发。 4、引发的判断：温度明显上升，一般在510。同时也可以观察到冷凝器下方的视盅有溶剂蒸汽上升且有回流。引发的判断最为关键，如果引发判断错误，而继续滴加原料，后期突然引发的话，将会产生燃烧和爆炸的严重

16、后果！,53,反应如果不引发怎么办？ 一般来说，反应不引发主要有以下原因：体系水份超标；引发温度过低；格式试剂浓度低。 如果反应过程中不引发，用如下方法：反应继续搅拌半小时，观察温度及回流变化；如果还没动静，加入少量的引发剂（溴素（15ml）、碘等）；如果还没引发，工厂自己在实验室里制备格式试剂后加入引发（500ml左右）；如果还是没动静，那就把反应液放料装桶（滤掉镁屑），同时加少量水进桶，当废液处理。 “三停”预案 停循环水（冰盐水）：停止滴加溴苯（格式试剂） 停电： 停止滴加溴苯及格式试剂，同时格式试剂釜开冷却水 降温 停蒸汽： 无影响,54,放热量过大怎么办？ 对格式试剂釜来说，如放热大，应立即停止滴加，同时开冷却水降温。若还是放热太大（冷凝器有剧烈液泛）再停搅拌，同时打开应急冰盐水阀门，如放热过猛，应立即通知岗位其它人员远离。 设备及管道要求 1、不锈钢反应釜，用不锈钢反应釜，反应