第十一章 管理毒理学2.ppt

1、2020/9/5,1,化学物的危险度评价,2020/9/5,2,2020/9/5,3,一、危险度评价的意义,1.环境中存在大量的化学物(7万多种）； 2.不安全使用可造成环境污染和健康损害； 国际癌症研究机构（IARC）把几万种化学物质的致癌性分为4种类型： 确证的人类致癌物 此类致癌物已在人类流行病学及动物致癌 实验方面取得了充分的证据； 幻灯片 4 动物致癌物 有充分动物实验结果证明，但目前尚缺乏人类流行病学调查的证据；,2020/9/5,4,可疑致癌物 此类化学物质经动物实验及流行病学调查研究均有一定的线索，但均未能确切证实其有致癌性； 非致癌物 据目前的研究结果，还为发现其有致癌性。

2、3.为卫生标准的制订提供科学依据； 4.为危险度管理提供依据。,2020/9/5,5,2020/9/5,6,2020/9/5,7,二、与危险度评价有关的基本概念,1、毒性与危险性 毒性：指化学物质造成机体损害的固有能力。 危险性：即危险度（Risk） ，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。 如何理解化学毒物 的毒性大小 与引起中毒的危险性大小？如砒霜与乙醇。,2020/9/5,8,化学结构 理化性质 接触的可能性 接触剂量 吸收量 吸收速率与频率 个体健康状况等因素,2020/9/5,9,危害性（Hazard） 是指化学物质在一定暴露条件下对

3、人和环境可能产生的不良效应。,2020/9/5,10,2、危险度与安全性 危险度：指化学毒物在一定条件下造成机体损害的概率 。 安全性：指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。,2020/9/5,11,2020/9/5,12,可接受的危险度(acceptable risk) 是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。,2020/9/5,13,化学毒物引起的具体疾病(如SO2引起支气管炎），即使从未明显接触过该化学毒物的人群中也可以出现一定比例的患者。 当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略有增高(1%、5%、10%)时，即可将该水平的发病率视为这种化学毒物所致人

4、体健康危害的可接受危险度。 如美国把 10-6的肿瘤发生率和 10-3的畸胎发生率分别作为致癌物和致畸物作用的可接受的危险度。,2020/9/5,14,2020/9/5,15,实际安全剂量(virtual safe dose，VSD)是指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。 如上例情况，则在此剂量下，致癌物和致畸物引起人群中的肿瘤发生率或畸胎发生率分别不会超过1100000或 11000。,2020/9/5,16,3、危险度评价与危险度管理 危险度评价（Risk assessment）是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人

5、类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。 （是对暴露于有害物质产生有害影响概率的科学估计） 目的是确定可接受的危险度，为政府管理部门正确地作出卫生和环保决策、制订相应的卫生标准提供科学依据。 由四个部分组成，即危害鉴定、剂量-反应关系评价、暴露评定、危险度特征分析。,2020/9/5,17,危险度管理（Risk management）是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。 毒性较高，

6、造成环境污染和危害人体健康，非工农业生产所必须（如有替代品）的化学毒物，可认为弊大于利，禁止其继续使用。 有毒性（如铅、汞、锰等），但在国民经济建设中可以产生很大的社会和经济效益，没有其它适宜的物质可以取代，综合分析认为利大于弊，可以继续使用，但必须建立相应的控制和管理措施使其对环境与健康的危害低于可接受的危险度水平。 危险度评价与危险度管理有何区别？,2020/9/5,18,三、危险度评价,（一）危害鉴定 危害：是指化学物质在暴露条件下对人和环境可能产生的不良效应。 如何把不良效应与化学物联系在一起？ 危害鉴定：是确定某不良效应是否由某种化学物的固有特性所造成。 是危险度评价的第一阶段，为定

7、性评价阶段。,2020/9/5,19,1、危害鉴定的科学依据 1）待评化学毒物的资料 化学特性：化学结构式、脂质与水中的溶解度、纯度、杂质种类尽其含量等。 理化特性：燃点、沸点、蒸气压等。 用途、使用方式和范围等。 在环境中稳定性如何，能否发生化学反应或转化为毒性更强或较弱的衍生物方面的资料等。,2020/9/5,20,2）人群流行病学资料 意义： 这类资料能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，不像毒理学动物实验结果那样存在种属间外推的问题，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害性认定中具有决定性意义。 资料包括： （1）在职业性接触人群或环境污染区居民中进行的调查； （2）

8、药物毒性的临床观察； （3）意外事故的原因追查： （4）对志愿人员的试验与检测等。,2020/9/5,21,优点： 可以获得有关接触者的主观感受以及精神和心理状态方面的资料，动物实验中无法得到。 缺点： 很难找到化学物质污染水平稳定，而且含有几个不同污染水平的现场； 环境中往往是多种有害因素同时存在，不易控制； 对于新合成的化学物质，因找不到接触人群而无法调查等。,2020/9/5,22,判断流行病学研究资料是否适用于危险度评价的依据： 暴露组和对照组适当的选择； 有暴露浓度（剂量）； 适当的观察期和随访的质量； 对混杂因素和偏倚的考虑； 对患病和死亡原因的有效确认及测定特异性反应（效应）的能

9、力。,2020/9/5,23,3）毒理学试验资料 意义： 解决人群流行病学调查无法解决的问题。 资料包括： LD50：评定化学物急性毒作用的性质、特点及毒性级别，而且能获得它对于皮肤、粘膜、呼吸道等部位的局部刺激作用和致敏作用。 蓄积试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验：可以反映待评物质在体内的滞留情况，寻找毒作用的靶器官并确定NOAEL和LOAEL。 致畸试验和长期致癌试验：可检测待评物质对胚胎的毒性及诱发机体生癌的能力。 代谢动力学方面的研究：可以提供待评物质在体内吸收。,2020/9/5,24,毒理学体外试验的种类 ： 哺乳动物的组织、器官和细胞，微生物、植物和非哺乳动物等各种层次的多种生

10、物材料 。 优点： 可以人为地控制实验条件； 排除许多混杂干扰因素的影响； 获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量一反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。 如根据已掌握的待评化学物质资料选用最敏感的实验动物，确定动物的年龄、性别、各组染毒剂量与染毒方式、染毒期限和观察指标等。,2020/9/5,25,缺点： 与人之间存在种属差异，在把动物实验结果外推至人时，必须十分慎重。 判断动物资料是否适用于危险度评价的依据： 各组所用动物是否足够； 是否用了两种性别的动物； 组距选择是否适于确定剂量-反应关系； 可靠的观察和分析方法； 病理变化的性质和范围； 药（毒）代动力

11、学的考虑； 暴露途径和期限与人类暴露的相关性。,2020/9/5,26,2、危险鉴定评价时的效应终点,2020/9/5,27,3、危害效应的分类 依据：待评物质对机体作用的部位、性质和剂量-反应（效应）关系类型等。 1）有阈值效应 化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、病理组织学的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到。 这类化学毒物按有阈值毒物进行评价。评价时要注意选择最敏感的指标，特别注意中枢神经系统、肝、肾等器官的损害作用。 化学毒物的发育毒性或胚胎毒性目前尚缺少权重分类标准，但一般认为有阈剂量存在，故也应按有阈值毒物进行评价。,2020/

12、9/5,28,2）无阈值效应 化学毒物的致癌作用、致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。,2020/9/5,29,（二） 剂量-反应关系评价 （dose-response assessment）是危险度评价的第二阶段，是定量危险度评价的第一步。 目的： 在认定待测物质具有危害性的基础上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待测物质与接触群体中出现的最为敏感的关键的有害效应发生率之间的定量关系； 进行实验动物与人群之间、不同人群之间的剂量-反应关系的推导，确定合适的剂量-反应曲线，并获得特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（cr

13、iteria）。,2020/9/5,30,2020/9/5,31,1、有阈值化学毒物剂量-反应关系评价 有阈值化学毒物剂量-反应评价方法，即安全评价法。 1）目的：确定待评物质的NOAEL或LOAEL，Y以作为基准值来评价危险人群在某种暴露剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。,NOAEL：不引起机体出现任何有害效应的最高剂量。 （未观察到损害作用的最高剂量）。 ED0：最大无作用剂量。,LOAEL：出现有害效应的最低剂量。 （观察到损害作用的最低剂量） 。 MEL：最小有作用剂量。,2020/9/5,32,2）评价的参数及确定 （1）参考剂量（reference dos

14、e，RfD） 类似于每日容许摄入量（ADI），为日平均接触剂量的估计值。 意义：人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。单位为mg（kgd）。,2020/9/5,33,（2）不确定系数（uncertainty factor，UF） 安全系数（SF） 为何要设定UF？ 理想的人群流行病学资料通常难以获得，毒理学研究资料成为危险度评价的主要依据； 动物试验结果外推到人时，存在许多不确定因素，会造成误差； 如人对于多数化学毒物的毒性要比动物敏感，尤其是以mg/kg体重表示剂量时更是如此； 故在计算RfD时，应把实验

15、动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全。 这一缩小的倍数即为不确定系数（UF）或安全系数（SF），又称为外推系数或转换系数。,2020/9/5,34,（3）参考剂量（RfD）的计算 RfD=NOAEL或LOAEL/UFs MF （4）影响UFs的因素及取值 从一般人群推导到敏感亚群或敏感个体的不确定性取10倍系数； 从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数 ； 从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数； 以LOAEL替代NOAEL计算RfD时，最大可取10倍系数； 当用于推导的资料库不完整（如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等），最大可取

16、10倍系数。,2020/9/5,35,2020/9/5,36,（5）修正系数（MF）的确定 MF的值一般为10； 主要是考虑研究的科学性以及上面各项未能包括的不确定因素； 由专家确定； 当研究中的不确定因素可由UFs充分估计时，MF可取值为1。,2020/9/5,37,（6）基准剂量（benchmark dose， BMD） 是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95可信限的下限值。 优点： 它是依据剂量反应关系曲线的所有数据计算获得的，而不是仅仅依据一个点值，在可靠性与准确性都比NOAEL和LOAEL高； BMD要计算反应剂量95可信限的下限值，就要把实验组数、每组受试对象数、终

17、点指标数值的离散度等均考虑在内。如果资料的质量不高（每组受试对象少或反应的变异大），则可信限会很宽，BMD也相应降低，反映出有较大的不确定性存在，反之亦然。 未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD； BMD不仅能象NOAEL那样通过分组计数资料获得，而且可以通过连续性的计量资料获得，故应用范围更为广泛。,2020/9/5,38,2、无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 目的：确定无阈值化学毒物低剂量范围内的剂量反应关系，在此基础上预测危险人群在特定暴露水平下发生癌症的危险度。 1）致癌强度指数（carcinogenic potency index） （1）为什么致癌强度指数是无

18、阈值化学毒物剂量-反应关系评价中的重要参数？ 毒理学试验研究不能直接确定NOAEL以下剂量范围内的剂量-反应关系。 因此，无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。,2020/9/5,39,（2）致癌强度指数的概念与意义？ 通常致癌效应发生概率随接触剂量呈某种函数关系，其斜率系数（slope factor），即为致癌强度指数。 致癌强度指数由美国EPA致癌物评价组制定，指实验动物或人终生接触剂量为1mg（kg.d）致癌物时的终生超额危险度。 以动物实验资料为依据时，其值为剂量-反应关系曲线斜率的