武大药理学课件1209中枢第20章解热镇痛抗炎药.ppt

1、,第二十章 解热镇痛抗炎药,李 颖 Department of Pharmacology, Basic Medical School of Wuhan University,概述,解热镇痛药(antipyretic analgesic)是一类具有解热、镇痛作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-i

2、nflammatory drugs, NSAIDs）。,药物发展史,水杨酸钠(sodium salicylate)是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物。1898年德国化学家霍夫曼合成了乙酰水杨酸(1899年取名aspirin), 保留了水杨酸钠的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。 19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中对乙酰氨基酚目前仍然在临床应用。 1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。 选择性COX-2 抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,解热镇痛抗炎药的共同作用机制,抑制环氧酶（COX）抑制前列腺素（

3、PGs）合成 解热、镇痛、抗炎,COX,关于COX(环氧酶，环加氧酶，cyclooxygenase),COX的 同工酶,COX-2 (诱导型，induable),COX-1 （结构型，constitutive）,分布：除了RBC的所有组织 功能：保护胃肠（PGE2） 调节血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（PGI2） 调节肾血流量分布（PGI、PGE）,分布：CNS、肾脏和炎症区 功能：生理排卵、分娩、肾发育、Na/H2O重吸收。 病理经理化损伤或生物因素（如病原体、CK等）诱导而表达增加，生成PGs、蛋白酶及其他致炎介质，介导炎症。,NSAIDs,解热镇痛抗炎作用,抗血栓和 不良反应,

4、开发选择性的COX-2抑制药,解热镇痛抗炎药的共同药理作用,1. 解热,3. 抗炎,2. 镇痛,NSAIDs通过抑制CNS的COX-2，减少PGE2合成从而发挥解热作用，对体温正常者无影响。,感染、损伤、炎症等CKs 诱导CNS的COX-2表达 下丘脑PGE2体温调节中枢产热,NSAIDs主要通过抑制（局部）PGs合成从而发挥镇痛作用，也与中枢和外周的抗知觉作用有关。,（PGs有痛觉增敏作用，其本身也是致痛物质，介导炎症反应，进而生成致痛的炎症介质。）,抑制COX抑制PGs合成抗炎,抑制细胞粘附分子表达,NSAIDs的抗炎作用,PGs在炎症中的作用,各种物理、化学损伤或生物因素（如病原体等）,

5、PLA2,COX-2,细胞膜磷脂,花生四烯酸,PGs,IL-1,IFN TNF等,+,血管扩张、充血、通透性， 炎症细胞趋化，血小板聚集， 致敏痛觉，产热（PGE2下丘脑）,+,白三烯 缓激肽等,各种粘附分子等,-,-,解热镇痛抗炎药的分类,按对COX 选择性,选择性COX-2抑制药,非选择性COX抑制药,按化学结构,水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其他有机酸类 ,（传统分类）,阿司匹林（乙酰水杨酸） 醋氨酚（对乙酰氨基酚） 保泰松 布洛酚,理解,阿司匹林（ Aspirin ）,【药理作用及临床应用】,属于水杨酸类解热镇痛药，又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）,1解热镇痛及

6、抗风湿,2抗血栓形成,3其他作用,大剂量（3-5g/d）抗炎抗风湿，使急性风湿热退热，关节 红、肿、痛缓解，血沉下降，临床首选。,常用剂量（0.30.6g, tid）头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、 关节痛、痛经及感冒发热等。,APC、去痛片（与其他药物配成的复方）,小剂量（50100mg/d）防止血栓形成（心梗、脑血栓）,（对已经形成的血栓无效，但可以防止继续扩大。）,阿司匹林影响血栓形成的机制,血小板 PG合成酶 （COX-1）,花生四烯酸,TXA2,血小板聚集,+,血管内皮 PG合成酶 （COX-1）,PGI2,-,阿司匹林,小剂量,高敏感不可逆抑制,大剂量,明显抑制,低敏感 且可再生 抑制

7、不明显,抗血栓,促血栓,3其他作用,最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关， 认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,【不良反应】,1.胃肠道反应 ：2.凝血障碍 ：3.过敏反应 ：4.水杨酸反应:5.瑞夷(Reye)综合征,口服直接刺激胃粘膜上腹不适，恶心、呕吐，引起胃出血、加重溃疡 抗风湿剂量（高浓度）延脑催吐化学感受区（CTZ）恶心、呕吐。,一般剂量长期使用抑制血小板聚集功能出血时间 大剂量抑制肝脏合成凝血酶原凝血障碍,Vitk对抗,少见荨麻疹，血管神经性水肿，罕见过敏性休克和“阿司匹林哮喘”,机制：抑制胃肠黏膜COX-1PGE2合成,剂量过大（5g/d）中毒头痛、眩

8、晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退,治疗：立即停药，静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,病毒感染伴发热的儿童服用阿司匹林出现严重肝功能 不良合并脑病，虽少见但可致死，宜慎用。,用对乙酰氨基酚更安全,抑制COX途径， 使脂氧酶途径加强，白三烯生成,对乙酰氨基酚（Acetaminophen）,【作用及应用特点】,属于苯胺类，又称醋氨酚、扑热息痛（Paracetamol）,1.具有解热镇痛作用，几无抗炎抗风湿作用。,2.为非处方药，很多感冒药的配伍成分，应用最多。,3.常用治疗量下较安全，无明显胃肠刺激作用。,【不良反应】,长期用药或过量体内谷胱甘肽耗竭严重肝损伤,代替阿司匹林,经肝药酶代谢产生有毒的中间

9、体：N-乙酰苯醌亚胺GSH,尼美舒利(Nimesulide),【作用及应用特点】,属于较新的选择性的COX-2抑制剂,1. 抗炎作用强而不良反应较小。,2.用途广，常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸 道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症以及痛经等。,评价：临床应用初步显示选择性的COX-2抑制剂 疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类 药物的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,重点药名：,阿司匹林 （ Aspirin，乙酰水杨酸，Acetylsalicylic acid） 对乙酰氨基酚 （Acetaminophen，醋氨酚，扑热息痛，Paracetamol） 尼美舒利(Nimesulide),重点内容：,NSAIDs的三大药理作用及机制 阿司匹林（作用、不良反应）,参考复习题,解热镇痛抗炎药的共同作用机制是什么？ 解热镇痛抗炎药有哪三大共同药理作用？哪些作用点在中枢？哪些在外周？ 什么是NSAIDs？ NSAIDs通过哪两条机制发挥抗炎作用？ 阿斯匹林分别在小剂量、常规剂量和大剂量有什么不同的用途？（超过5g/d会发生什么反应？） 阿斯匹林为什么在大剂量时抗血栓作用消失？ 阿斯匹林常见哪些不良反应？