第十六章肝胆生化.ppt

1、学习目标 1.掌握肝脏在糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢中的作用， 2.掌握两种胆红素的特点及三种类型黄疸的血、尿、便变化特点。 3.熟悉生物转化的反应类型及影响因素；胆红素的代谢过程， 4.熟悉胆汁酸肠肝循环及其意义。 5.了解肝功能受损时物质代谢紊乱的表现；生物转化的概念、特点及意义，,第十六章 肝的生物化学,肝是人体重要的器官，重约11.5kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。 同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。,肝的组织结构和化学构成特征: 1. 具有肝动脉和门静脉双重血供； 2. 具有丰富的血窦； 3. 有两条

2、输出通道； 4. 含有丰富的酶类。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）,第一节 肝在物质代谢中的作用,作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生； 肝糖原的合成与分解； 糖酵解途径。,肝内进行的糖代谢途径:,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态：,肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,肝是调节血糖的重要器官，故当肝功能障碍时

3、，血糖不稳定，进食后出现一过性高血糖，饥饿时又容易发生低血糖。因此，在肝病患者的护理中，对肝功能严重损害并伴有饮食极差的病人，应注意观察有无低血糖的先驱症状，及时发现，并采取有效的救治措施。慢性肝病多伴有高血糖或糖耐量减低，所以肝病患者不能片面强调高糖饮食，糖的摄入量应视病情而定。,二、肝在脂类代谢中的作用,肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL, HDL, apoC)； 脂蛋白的降解 (LDL)。,作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分

4、泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,肝分泌胆汁，胆汁中的胆汁酸盐是一种乳化剂，可以促进脂类的消化吸收。当患有肝胆疾病时，胆汁分泌不足或排泄阻塞，使脂类消化吸收障碍，导致食欲不振、厌油腻甚至脂肪泻等。,内质网中的酯化作用 线粒体内的氧化作用,饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。,合成,肝还可合成VLDL、HDL等血浆脂蛋白，运输脂类。肝脏合成的脂肪、磷脂、胆固醇以VLDL的形式分泌入血。如果磷脂合成障碍就会影响VLDL的

5、合成和分泌，造成脂肪运输障碍而导致脂肪肝。HDL也主要在肝中合成，可将肝外组织的胆固醇运送至肝中进行代谢。,脂肪酸的氧化分解； 肝是降解LDL 的主要器官； 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。,分解,运输,合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT； apo C是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 当肝功严重受损时，清蛋白合成减少，A/G比值下降甚至倒置。另外，由于凝血酶原及纤维蛋白原合

6、成减少，导致出血时间延长和出血的倾向。 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。,氨基酸分解产生的氨，在肝脏通过鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，然后随尿排出。肝功能障碍时，尿素合成减少，血氨增高。NH3很容易通血脑脊液屏障进入脑细胞与其中的-酮戊二酸结合，生成谷氨酸及谷氨酰胺，不仅消耗ATP，而且使三羧酸循环减慢，ATP生成减少，大脑能量供应不足，引起一系列神经精神症状称为肝昏迷或肝性脑病。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收。 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的

7、合成，Vit D结合蛋白的合成。 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3； 水溶性维生素辅酶的组成成分。,五、肝在激素代谢中的作用,激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 激素灭活的主要方式是生物转化作用。,激素的灭,肝功能障碍时，激素灭活减少，血中激素水平相应增高，导致某些临床症状。如醛固酮灭活减少，引起钠水潴留；雌激素灭活减少，出现男性病人乳房发育及肝掌、蜘蛛痣等特殊体征。,第二节 肝的生物转化作用,体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为

8、建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。,一、生物转化作用的概念,生物转化作用是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。,转化对象：非营养物,肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用,生物转化的方式（反应类型）： 1第一相反应 使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化

9、、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 2第二相反应 与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反应。,生物转化反应的特点,转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。 反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。,氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。,二、生物转化中的化学反应,（一）氧化反应,存在于肝细胞微粒体，以细胞色素P45

10、0为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,1. 加单氧酶系：,催化的基本反应: RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 产物：羟化物或环氧化物。 举例:,意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟

11、嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类,单胺氧化酶(MAO)存在于线粒体内。 催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。,.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应:,醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸,肝微粒体乙醇氧化系统（MEOS）,MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧

12、化，引发肝损伤。,主要有硝基还原酶 和偶氮还原酶两类，存在于微粒体，可接受NADPH的氢，将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。,（二）还原反应,包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。,（三）水解反应,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,（四）结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,结合物：,1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase,

13、UGT) 。,举例：,苯酚,+ UDP,苯-葡糖醛酸苷,1药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。 2药物或毒物对生物转化的抑制作用。 3年龄对生物转化的影响： 胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。 4肝的病变对生物转化的影响： 对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。,四、影响生物转化的因素,第三节 胆汁和胆汁酸的代谢,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁的主要有机成分：,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,游离胆汁酸

14、(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),胆汁酸按结构分：,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分：,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）

15、促进脂类的消化与吸收,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。,部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应 限速酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸在肝内以胆

16、固醇为原料生成,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程：复杂,（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,部位：小肠下段和大肠 过程：,（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 。,胆汁酸肠肝循环的概念:,胆汁酸的肠肝循环过程,在于可使有限的胆汁酸库存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库。,第四节 胆色素的代谢与

17、黄疸,胆色素是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,一、胆红素主要源于血红素的降解,（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,过程：,部位：,胆红素的生成过程:,胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分

18、布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。,胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力； 另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,意义:,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。,四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入

19、胆小管,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞； 胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：滑面内网质 反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。 意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。,葡糖醛酸胆红素的生成:,经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素

20、称为结合胆红素。 结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。,胆红素转化的意义： 胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。 解除了胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。,胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉GA，再被逐步还原成为胆素原（包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原）。 粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。,（四）胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,胆素,胆素原和胆素的生成过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：中胆素，粪胆素， d -尿胆素,游离胆红素,在小肠