内科医学课件：类风湿关节炎

1、第九篇 结缔组织病和风湿性疾病,类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA),汕头大学医学院二附院 陈慎仁 2016，3，14,学时数：2学时,第二章,患者魏细细,女,50岁,已婚,汕头人;2014年4月21日入院 主 诉：反复四肢关节肿痛,活动受限,畸形5年。 现病史：患者近5年反复发作四肢关节肿痛,活动受限, 在外经“私人医师”诊治,服用“祖传中草药”后效果不佳,病情进行性加重；后于发作时自己服用“激素” (Dexamithasone,1#,Tid),病情仍反复。为进一步诊治而入院,起病以来,患者胃纳/睡眠可,二便正常。,病 例 介 绍,既往史/个人史/婚育史/月经史/家

2、族史无特殊。 查体：T 37.0,P 80次/分,R 20次/分，BP 130/80mmHg, 神志清,激素面容,向心性肥胖,心肺(),腹平软,肝脾肋下未及,双手指甲癣,指甲变脆,指间关节/掌指/腕/肩/肘/双膝/双踝均畸形无力,握拳不全,握力,双肩活动受限。 初步诊断？鉴别，确诊方法？如何治疗？预后？,病 历 摘 要,1.掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断 掌握RA的治疗 2. 熟悉RA的病理改变和实验室检查 3. 了解RA的病因、发病机制 4. 学会发现/诊断早期RA患者并及时给予正确、合理、 个体化、有效、经济的治疗，康复，心理/生活指导 免疫病理/靶向治疗的临床研究,讲授目的和要求,讲

3、授主要内容,概述 病因 发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,What is difference between rheumatic arthritis and rheumatoid arthritis (RA) ? Rheumatic arthritis: acute wandering red, swollen, fever and pain of big articles; but rheumatoid arthritis ?,Nothing can be perfect, but, anything must other genes such as T

4、C receptor gene, sexual gene, globulin gene susceptible gene ? Immune-regulation abnormalities and autoimmunity.,*04，shared epitope 共同表位(表型),病 因,机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变 抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎 滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,MDSCDC,？,RA

5、的基本病理改变滑膜炎（synovitis） 急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润 慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，变性纤维间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生血管翳（pannus）形成 软骨和骨破坏 关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550岁发病，女 :男=3 :1 起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morning stiffness) 30-60分钟 持续时间较长，95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(te

6、nderness)，对称性、持续性 关节肿胀(swelling)、 梭形肿胀 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity : swan neck, boutonniere) 晚期：关节强直、尺侧偏斜、subluxation、屈曲畸形、 muscle atrophy 等 . 关节功能丧失(disturbance of article function),Article Features,早期改变：梭形肿胀,Article Features,晚期改变：关节畸形,boutonniere swan neck,峰谷畸形,Article Features,类

7、风湿性关节炎 手腕爪样畸形,Article Features,颈椎受累颈痛,活动受限,脊髓受压, 环枢关节 肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀 颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限 级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮 下，提示RA病情活动 2. 类风湿血管炎 可出现在

8、任何系统 3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现 5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性,Out-Article Features,7.神经病变 脊髓受压:由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,Out-Article Features,成人Still病(Adult Still Disease）

9、 Fetly综合征(Fetly syndrome) RA伴有脾大、中性粒细胞减少等 干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,RA的特殊类型,全身型RA,Adult Stills Disease : 不再称“亚急性变应性败血症”。驰张热、一过性皮疹(红色斑丘疹,伴发热出现/消退)、肝脾和淋巴结肿大, WBC 升高(达30109/L以上, 核左移), 中度低色素正常红细胞性贫血, 血小板可升高。有或没有关节炎/肌肉酸痛。 Feltys syndrome : 脾肿大(肝不肿大)，淋巴结肿大, WBC、贫血，血小板，皮

10、肤色素沉着，可有小腿溃疡、关节炎/肌肉酸痛。 寡关节型RA(区别于多关节型/典型RA），重叠综合征 重叠综合征、MCTD、UCTD如何理解、鉴别？,RA的特殊类型,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标 C反应蛋白(C reactive protein, CRP), hs-CRP 观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子(rheumatoid facter,RF),定量或有滴度 有IgM、1gG和IgA型 临床I

11、gM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人(尤其老年人)出现低滴度的RF,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA) 抗核周因子(anti-perinuclear factors, APF)抗体 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody, AFA) 抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-CCP) 上述各抗体对RA敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助RA早期诊

12、断(已发现AKA/AFA特异性不高,SLE也阳性) 抗RA33, 特异性最高，可达99 还有抗Sa抗体等,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 607080 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 9096 anti-RA33 3540 99,RA相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex,IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物, 尤其是活动期和RF阳性的RA患者 补体(complement,C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症(注意与SLE

13、鉴别),关节滑液(synovial fluid)/关节镜检查/滑膜活检 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC(200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差，滑膜绒毛/血管 类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,关节镜检查和滑膜活检以及关节穿刺病理组织活检,关节镜除可直视病变并取滑膜协助诊断,还可作为治疗手段如清除游离体和滑膜切除等。,关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位/关节破坏后

14、的纤维性和骨性强直 CT： 可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏 MRI：可以显示关节软组织早期病变 ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,关节影像,X线,ECT,关节影像,关节X线改变：关节周围软组织肿胀阴影，关节端骨质疏松(期)；关节间隙因软骨破坏而变狭窄(期)；关节面出现虫凿样破坏性改变(erosion)(期)；晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(期)。,诊 断,血清学检查有助于早期诊断 影像学检查是诊断RA的金标准 病理学检查也是诊断RA的金标准,类风湿性关节炎(RA)的诊断 当出现以下临床表现时应考虑: 1. 对称性双手近端指间关节、掌指关节、腕关节炎和/或 足

15、部的多个细小关节炎,并在数周至数月内呈进行性的加 重伴晨僵. 2. 关节畸形、关节功能障碍、类风湿结节等表现,尺侧偏移MCP肿胀,类风湿结节,早期对称梭形关节肿,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,诊断标准,RA分类标准 （美国风湿病学会1987年）, 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其

16、他关节炎可诊断RA。 有无缺陷？,ACR/EULAR 2009年的类风湿关节炎分类标准,ACR/EULAR 2009年的RA分类标准:分关节受累、血清学、滑膜炎持续时间、急性时相反应物4个部分，评分为10分总得分大于等于6分以上可确诊为RA，3-5分为疑似RA。 1. 关节受累(0-5分) 1个中大关节 0分 2-10中大关节 1分 1-3个小关节 2分 4-10小关节 3分 10个至少1个为小关节 5分,2. 滑膜炎持续时间(0-1分) 6周 0分 6周 1分 注:患者每个范畴评分,按最高得分, 如患者5个小关节受累同时4个大关节受累, 评分为3分。,3.血清学（0-3分） RF或抗CCP抗

17、体均阴性 0分 RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性:正常人上限水平-3 倍正常人上限水平 2分 RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性: 高于3倍正常人上限水平 3分 4.急性时相反应物（0-1分） CRP或ESR均正常 0分 CRP或ESR增高 1分 注:患者每个范畴评分, 按最高得分。如患者5个小关节受 累同时4个大关节受累, 评分为3分。,ACR/EULAR2009年的类风湿关节炎分类标准,新标准取代1987年颁布的RA分类标准的意义,1987年的分类诊断标准对于患者关节出现持续炎症因不符合诊断标准而未及早治疗，不利于早期诊断早期治疗。新的标准能及早鉴别早期炎症关节炎，有利于早期诊断，提

18、示临床医生给予早期积极的治疗，有效防止患者发生骨质侵蚀，诱导患者病情缓解发挥着重要的作用,有研究表明，综合7条临床表现和实验室指标,可以早期诊断进行性侵蚀性RA(Progressive erosive RA): 病程的长短；至少半1小时晨僵;3个或3个以上关节或关节区域有疼痛肿胀的炎症表现；对称性跖趾关节压痛；RF阳性；抗CCP抗体阳性;手和脚关节的边缘性骨侵蚀。 病程 3 年以上仍无任何手和脚关节的边缘性骨侵蚀的RA, 进行性侵蚀性RA的可能性很小。 RA早期(第一年, 尤其头3个月)诊断/成功治疗非常重要,进行性侵蚀性 RA的早期诊断,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spon

19、dylitis,AS) 银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PA) 骨关节炎(osteoarthritis,OA) 痛风(gout) 结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮(SLE) 其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎，麻风等 重叠综合征、MCTD、UCTD,Differentiation : RA and AS RA AS Sex Womenmen Menwomen Age（y） 3055 1835 Peripheral Symmetric small Asymmetric, large joints (large), upper (lower) lowe

20、r extremities extremities Spine limited to cervical SIJ, lumber thoracic cervical RF +（70%） - HLA-27 5 8% 90%,SLE-JA (Jaccouds arthropathy) rare, articular deformity like RA, without erosion, not SLE complicated with RA,骨关节炎的Heberden结节和bouchard结节,痛风(尿酸性关节炎),银屑病关节炎的皮肤/指甲及指间关节的典型笔帽征(X),脐凹征 顶针样变,反应性关节炎

21、(Reiter瑞特综合征)：性传播型或肠道型,可表现腊肠样指趾 跟腱附着点炎情人足 溢脓性皮肤角化症 炎症部位非对称骨化具诊断价值 伴男性尿道炎，女性宫颈炎(多无症状)，结肠炎、虹膜睫状体炎、旋涡状龟头炎、溢脓性皮肤角化病及口腔溃疡等关节外表现,跟腱炎或跖筋膜炎，痛性后跟综合征,皮肌炎/多肌炎(DM/PM),熊猫眼 机油手,硬皮病的手关节,注意皮疹、皮/肌萎缩 (麻风),治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等,其中以药物治疗最为重要 早期诊断、早期治疗是RA治疗

22、的关键,一般性治疗,休息：劳逸结合 急性期关节适当制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗,药物治疗,(一)非甾体抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1,COX-2)，首选选择性COX-2抑制剂 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用1-2周后无效才改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NS

23、AIDs,非甾体抗炎药,新的NSAIDs及比较,昔布类：塞来昔布(西力保)，万络 特异性COX-2抑制剂 考昔类：依托考昔(安康信) 选择性COX-2抑制剂 昔康类：氯诺昔康(可塞风)、美洛昔康(莫比可) 同上,非甾体抗炎药,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤(MTX)，并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受,可改来氟米特或其他DMARDs,（二）改变病情抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs, DMA

24、RDs),药物治疗,药物,起效时,间,(,月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,-,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺胺吡,1,-,2,1000,2-3,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,10-20,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹/ 羥氯喹,2,-,4,250/ 200-400,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害

25、，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、

26、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,常用于RA的DMARDs,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等，补生理需要量的钙及维生素D,（三）糖皮质激素(glucocorticoid, GC),药物治疗,1. 雷公藤 雷公藤多甙 10mg20mg,tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可 逆性肝酶升高 2. 白勺总甙 白勺总甙

27、 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等 3. 青风藤 正清风痛宁缓释片，600mg，bid,（四）植物药,药物治疗,1. 生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-(TNF-) （1）infliximab 恩利昔马布 TNF-的单克隆抗体 （2）etanercept 依那西普, 益赛普 重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白 2. 免疫吸附 3. 自体外周血干细胞移植,其他治疗,2012 ACR 治疗指南 伴预后不良因素患者早期强化治疗,Singh, et al. Arthritis Care 0:118.,*：临床缓解或LDA,EULAR指南2013更新,活动性疾病应得到密切(每1-

28、3个月)监控；开始治疗后最多3个月未见改善或6个月未达标则应调整治疗方案,RA患者甲氨蝶呤治疗失败的用药策略NOR-DMARD注册研究,Elisabeth Lie,Ann Rheum Dis 2011;70:21032110.,MTX+TNFi与 MTX+DMARDs治疗RA疗效比较,MTX-IR患者早期应用MTX+TNFi比延迟MTX+TNFi治疗，临床获益更多 对于早期RA MTX-IR患者来说，治疗效果 MTX+TNFi 优于MTX+DMARDs,该研究结论,Elisabeth Lie,Ann Rheum Dis 2011;70:21032110.,9/15/2020,荟萃分析：类风湿关

29、节炎的治疗:生物制剂在 改善骨质破坏方面不优于传统 DMARDs 联合,作者：丹麦哥本哈根大学医院发表于PLOS ONE, 2014 结果表明：在阻止/延缓关节骨质破坏方面，生物制剂联合单一传统 DMARDs 的疗效并不优于2 种3 种传统的DMARDs 联合（包括或不包括小剂量糖皮质激素）。 传统DMARDs 联合(包括或不包括小剂量糖皮质激素)仍被证明在阻止/延缓RA关节骨质破坏方面有一定疗效 建议：今后的临床研究，生物制剂的疗效评估应以传统的DMARDs 联合作为对照。,使用生物制剂易发感染问题,关节炎与风湿病学2015年报道，幼年特发性使用依那西普更易出现临床重要感染 ( medically significant infections MSIs)；成人RA患者使用肿瘤坏死因子拮抗剂可以控制病情, 但增加严重感染的风险(serious infections, SIs)。,9/15/2020,我们的看法 生物制剂(包括依那西普, TNFi)不失为一种及时阻止/延缓RA关节骨质破坏的药物选择,尤DMARDs 联合无效者 传统的DMARDs 联合(包括或不包括小剂量糖皮质激素)目前仍被证明在阻止/延缓RA关节骨质破坏方面有一定疗效 RA应早期诊断、早期治疗、早期强化、联合强