海南大学药物合成还原反应.ppt

1、药物合成反应,一切伟大的行动和思想， 都有一个微不足道的开始,第三节 醛、酮的还原反应 1. 还原成烃的反应 1.1 Clemmensen还原,第三节 醛、酮的还原反应 1. 还原成烃的反应 1.2 黄鸣龙还原,1.2. Wolff-Kishner-黄鸣龙还原（碱性条件下还原）,Wolff-Kishner 反应是将羰基化合物与联氨反应形成腙后，于醇钠在封管中加压升温到200C长时间（10h以上）分解，产率约45。1946年，我国化学家黄鸣龙改进，将羰基化合物与联氨，KOH，聚乙二醇等高沸点溶剂混合，蒸出生成的水，然后升温到180200，常压下反应24h，即得产物，产率在6095。,人物简介：

2、黄鸣龙，江苏扬州人，父亲黄汉池是清末秀才，盐务管事，有四子一女，四子黄鸣龙生于1898年8月6日。黄鸣龙早年与著名作家朱自清在扬州中学同窗。十七岁离扬，到浙江省立医院专门学校就学，二十岁毕业后，在上海同德医学专门学校（后并入同济大学）任化学教员，一年后，即飘洋过海到瑞士、德国深造。后在欧美各国从事化学研究工作多年。黄鸣龙教授是中国科学院院士、中华人民共和国科学技术委员会化学委员，计划生育专业组长等。他还是国际著名刊物JOC Tetrahedron 的名誉编委，从该刊创刊号起一直担任到他逝世为止。黄鸣龙教授一生共发表研究论文73篇，编写教材和专著4部，其中甲地孕酮为口服避孕药是我国首创；甾体激素

3、的合成和甾体反应的研究获国家自然科学一等奖。他还发现山道年的相对构型，为国际上解决山道年及这一类化合物的绝对构型和合成提供了理论依据。,第三节 醛、酮的还原反应 1. 还原成烃的反应 1.2 黄鸣龙还原,第三节 醛、酮的还原反应 1. 还原成烃的反应 1.2 黄鸣龙还原,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的反应 2.1 金属复氢化合物,2.1 金属复氢化合物还原剂 LiAlH4 / KBH4 / NaBH4 (1)LiAlH4为还原剂,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的反应 2.1 金属复氢化合物,（2）KBH4 NaBH4 LiBH4,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的

4、反应 2.1 金属复氢化合物,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的反应 2.1 金属复氢化合物,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的反应 2.2 异丙醇铝,2.2 异丙醇铝为还原剂 （Meerwein-Ponndorf-Verley）米尔魏因-庞多夫-韦莱,第三节 醛、酮的还原反应 2. 还原成醇的反应 2.2 异丙醇铝,第四节 羧酸及其衍生物的还原 1.酰氯的还原 1.1 Rosenmund反应,反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。,1.1 Rosenmund罗森蒙德反应：催化氢化选择性还原醛的反应 酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：,第四

5、节 羧酸及其衍生物的还原 1. 酰氯的还原 1.2 金属复氢化合物,1.2 金属复氢化合物为还原剂,第四节 羧酸及其衍生物的还原 2. 酯及酰胺的还原 2.1 酯还原成醇,2.1 酯还原成醇 金属复氢化合物为还原剂,第四节 羧酸及其衍生物的还原 2.酯及酰胺的还原 2.2 酰胺还原成胺,2.2 酰胺还原成胺 （1）LiAlH4为还原剂,第四节 羧酸及其衍生物的还原 3.腈的还原 3.1 还原成胺, BH3为还原剂,3.1 还原成胺 LiAlH4为还原剂 RCN:LiAlH4=1:0.5,第四节 羧酸及其衍生物的还原 3.腈的还原 3.1 还原成胺, 催化氢化 H2/Pt Ni Pd,第五节 含

6、氮化合物的还原 1. 硝基的还原 1.1 活泼金属为还原剂, 铁为还原剂 铁为电子供体,(酸性条件),1.1 活泼金属为还原剂,第五节 含氮化合物的还原 1. 硝基的还原 1.1 活泼金属为还原剂, Zn、Sn为还原剂,第五节 含氮化合物的还原 1. 硝基的还原 1.2 用硫化物还原,1.2 用硫化物还原 (1) 硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS,第五节 含氮化合物的还原 1. 硝基的还原 1.2 含硫化合物的还原,(2) 含氧的硫化物 连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在碱性条件下,第六节 氢解反应 1. 脱卤氢解,1. 脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-F）,催化

7、氢化,(b)金属复氢化合物(LiAlH4),第六节 氢解反应 1. 脱卤氢解,第六节 氢解反应 2. 脱苄基氢解,2.脱苄基氢解,第七节 不对称还原反应（了解内容，自学） 1. -手性醛、酮的不对称还原,1.1 D. J. Cram 规则 当羰基和一个手性中心相连时，反应时，试剂（RMgX）总是从羰基旁的小基团接近，这个规则称格拉穆规则。,1.2 D. J. Cram 规则的 A. 开链模型 当与羰基相连的不对称碳原子上的三个基团不一样时(L, M, S)，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，金属原子首先与羰基氧原子配位，从而大大地膨胀了羰基氧原子一端，于是羰基与不对称碳原

8、子上的最大基团L处于反式，使位阻最小 。,1.2 D. J. Cram 规则的解释 B. 环状模型 当羰基相连的不对称碳原子上有羟基，氨基，烷氧基等富电子基团时，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，可以通过氢键与羰基成环，或金属原子配位成环，于是进攻试剂从位阻小的一边，即S所在的一边对羰基加成 。,1.2 D. J. Cram 规则的解释 C. 偶极模型 当羰基相连的不对称碳原子上有一个高度极化的基团（如卤素）时，由于卤素和羰基都带部分负电荷，能够互相排斥而成为反式共平面排列，称偶极模型。在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，进攻试剂从位阻小的一边，即S所

9、在的一边对羰基加成 。,第八节 不对称催化反应研究进展 (了解), 化学计量的不对称反应 需要化学计量的手性试剂 对环境污染大 酶法 不对称催化反应 仅需催化剂量的手性试剂 反应条件温和 立体选择性好 绿色合成方法,一、不对称催化反应的发展历程 1966 年, 野依良治设计了以希夫碱与铜反应的络合物催化剂,进行均相不对称催化环丙烷化反应,开创了首例均相不对称催化反应的先河。 1968年手性磷配体被引入到不对称氢化反应中。 2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化反应的科学家-孟山都公司的威廉 S诺尔斯（William S.Knowles） ，名古屋大学的野依良治（Ryoji Noyor

10、i） ，斯克里普斯研究所的巴里夏普雷斯（K. Barry Sharpless）。,二、手性金属催化剂 1. 双金属手性催化剂 James M. Takacs采用双齿磷配体，制备了一种含两种金属 的手性配合物，其中Zn- Ms ，Pd- Mc 。,图1 包含结构金属（ Ms ）和催化金属(Mc) 的自组装双金属催化剂,图2 (box)2Zn 络合物的制备及晶体结构,2. 二茂铁-磷做配体的金属催化剂 Duan Liu（The Pennsylvania State University）,烯烃，羰基化和物的加氢反应,图5 烯烃的不对称氢化反应,催化剂,产率79%,图3 手性二磷配体的制备,图4 采

11、用双金属催化剂的烯丙基氨基化反应,e.e.80%,三、非金属有机催化剂 双中心非金属有机催化剂-Takashi Ohshima（日本）,图6 双中心不对称有机催化剂,中间体,催化剂的回收,e.e94%,图7 叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成a- 烷基-a- 氨基酯,四、新型不对称催化反应 （Asymmetric catalysis induced by the substrate itself） 法国的Martine等人对由底物引发的不对称催化反应进行了研究。,图11 (1R, 2S, 5R)-异薄荷醇的环羰基化反应,图12 (1R, 4R)-异柠檬烯的羰基化反应,应用： 异柠檬烯的氢甲酰化

12、反应，蒎烯的氢甲酰化反应，松油醇的二羟基化等。,五、生物催化的不对称合成 生物不对称催化的特点 1. 以微生物和酶为催化剂 2. 高区域和立体选择性 3. 反应条件温和、环境友好,六、金属催化剂与酶联合不对称催化反应 Reetz 等首次提出了金属络和物与酶的“one-pot”催化反应。,图13 手性醇的酰基化反应,CALB-假丝酵母脂酶,生物催化反应存在的问题 选择性问题 对映体过量值(e.e.) 较低 同一种酶既有催化生成L-型产物的能力, 也有催化生成D-型产物的能力。面包酵母中至少有两种酶能同时催化同一种底物, 生成不同的对映异构体 解决方法： 加入各种酶的抑制剂 改变底物的局部结构 改变反应溶剂 酶催化活性的降低 生物酶在有机溶剂中容易失活,七、离子液体中的不对称催化反应,卤化盐-AlCl3 等 BF4- 和PF6-类离子,提供了不同于传统分子溶剂的环境, 反应转化率、选择性更高。 溶解范围广 无显著蒸汽压,液相温度范围宽,可达300 。 不