6 免疫治疗不良反应及管理_W

1、培训幻灯，仅供内部使用免疫治疗不良反应管理医学事务部 肺癌团队Insert confidentiality or copyright information培训幻灯，仅供内部使用免疫治疗不良反应的管理及思考不良反应机制、AE谱、特点、管理原则指南、原则、诊断评估、治疗免疫治疗的作用机制：作用于免疫细胞淋巴结早期T细胞活化 啦？ 你忘记自己是好人还是T细胞的重激活和增殖肿瘤微环境 3ConfidentialBoutros C，et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016免疫治疗独特的AE机制：活化的T细胞攻击正常组织自身抗体的增加可你还到处，你是不是真的心里？炎性细胞因子的增加

2、CTLA-4异位表达引起的ADCC 4ConfidentialPostow M A et al .J. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 158-168.但相似或者相同的AE有着不同的机制免疫治疗引起的某些AEs或许类似于其他治疗模式（如：腹泻/肠炎，皮疹/瘙痒，疲劳，肝损伤等不同的疗效特征，不同的AE谱免疫相关不良 （irAEs）：不同的MOA，不同的AE谱化疗靶向快速增殖的肿瘤细胞/正常细胞副反应由于治疗的非特异性导致AE的多样性免疫治疗靶向自身免疫系统副反应自身免疫系统激活导致的特异性AE靶向治疗靶向驱动肿瘤生长的特异分子副反应

3、反应靶向治疗的特性免疫治疗相关不良需要不同的管理办法潜在累积广泛的器官和组织，AE谱独特irAEs可以累积多个器官和组织irAEs与化疗的毒性谱不同内分泌甲状腺机能减退甲状腺机能亢进下垂体炎、糖尿病肾上腺功能不全眼巩膜炎、结膜炎 虹膜炎、葡萄膜炎心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎弥漫性肺泡炎胃肠结肠炎小肠炎胰腺炎肠穿孔肝肝炎、转氨酶升高肾间质性肾炎肾小球肾炎、肾衰神经肌肉神经炎、脑膜炎格林-巴利综合征肌无力综合征、肌炎关节炎，关节痛皮肤瘙痒或斑丘疹、白癜风滤泡性或荨麻疹性皮炎红斑/苔癣性皮疹Sweet综合征全层坏死松解症Stevens Johnson综合征模拟自身免疫疾病状态 6Confid

4、entialLouis Fehrenbacher,et al. Lancet 2016特点一：不同机制的免疫治疗发生irAE谱不同肺 炎肌 痛甲 减关节痛白癜风结肠炎下垂体炎皮疹瘙痒PD-1抑制剂治疗更倾向于发生CTLA-4抑制剂治疗更倾向于发生 免疫检查点抑制剂通过使免疫系统紊乱，引起的自身免疫过激的表现。 CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的AE谱不同CTLA-4抑制剂的3级的irAE高于PD-1抑制剂(31% vs 10%;OR 4.0 95% CI 3.5-4.6)； CTLA-4抑制剂: 各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见； PD-1抑制剂: 肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见。 Kh

5、oja L et al. J. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2377-2385.特点一： PD-1 vs PD-L1: 毒性谱相同，发生率基本相当一项关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良 的综述，共纳入5744例肿瘤患者(PD-1抑制剂3284例（一线476），PD-L1抑制剂2460例（一线59人）)，研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应发生率基本相当，仅肺炎的发生率两者 有明显差异。80总不良反应发生率 (%)7067.56265605040302010075发生率(%)PD-1抑制剂N=3284PD-L1抑制剂N=2460P总irAEs

6、16110.073-5级irAEs350.4疲劳19210.4腹泻9120.4皮疹970.8甲减7结肠炎1.710.4肺炎420.0167Pillai RN,et al. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.特点二：大部分irAE可逆转，联合用药irAE提前且加重CTLA-4PD-1/PD-L1CTLA-4+PD-1/PD-L1 结肠炎 内分泌毒性 肾炎 肝毒性 肺炎皮肤毒性 9Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580结肠炎瘙

7、痒腹泻皮疹肺炎黑色素瘤中发病率高于NSCLCNSCLC中发病率高于黑色素瘤 7种肿瘤类型的irAE发生率基本一致 7种肿瘤类型的3级及3级以上irAE发生率基本一致特点三：不同肿瘤irAE发生率基本一致，AE谱稍有不同PD-1irAE黑色素瘤vs.肺癌： 消化道、皮肤毒性发生率高关节痛甲 减皮 疹瘙 痒腹 泻肺炎呼吸困难黑色素瘤中发病率高于RCCRCC中发病率高于黑色素瘤 肺炎发生率低PD-1irAE在黑色素瘤vs.肾癌： 关节炎和肌痛发生率高 肺炎和呼吸困难发生率较低JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019.Khoja L et al. J. Annals of Onc

8、ology, 2017, 28(10): 2377-2385.培训幻灯，仅供内部使用特点四：NSCLC中PD-1单药/联合化疗的安全性可控免疫单药治疗整体AE发生率低于化疗，耐受性良好CheckMate 017/057 III期 2线(N=418)CheckMate 078 III期 2线 鳞癌/非鳞癌(N=504)OAKIII期 2/3线 鳞癌/非鳞癌(N=1225)KEYNOTE-010III期 2/3线鳞癌/非鳞癌(N=1034)治疗相关AE纳武利尤单抗多西他赛纳武利尤单抗多西他赛Atezolizumab多西他赛Pembrolizumab 2mg/kgPembrolizumab 3mg/

9、kg多西他赛68%88%64%83%64%86%63%66%81%治疗相关G3/4AEs10%55%10%47%15%43%13%16%35%常见治疗相关AE文献疲 乏 :17% 食欲下降:11% 恶心:11%嗜中性白血球减少症 32%疲劳 30%恶心25%皮疹:12% 疲劳:10%食欲下降:7%白细胞计数下降:26%贫血:26% 疲劳:25%疲 劳 :14% 食欲下降:9% 恶心:9%疲劳脱发腹泻恶心疲 乏 :14% 食欲下降:14% 恶心:11%疲乏:14% 皮疹:13%食欲下降:10%中性粒下降:33%疲乏:25% 腹泻:18%Leora Horn, et al. J Clin Onco

10、l.2017;35:3924-3933.2018 AACRLancet. 2017 Jan21;389(10066):255-265.Roy S Herbst, et al. Lancet 2016; 387: 154050 11Confidential免疫联合化疗治疗整体AE较化疗增加不多KEYNOTE-189III期 1线 非鳞癌KEYNOTE-407III期 1线 鳞癌IMpower131IMpower150III期 1线 鳞癌III期 1线 非鳞癌CheckMate227 III 1线 鳞癌/非鳞癌TRAEPembro+培美曲塞+铂类(405 )培美曲塞+ 铂类(202)Pembro+

11、( 白蛋白） 紫杉醇+铂类(278 )(白蛋白） 紫杉醇+铂类(280)Atezo+白蛋白蛋白紫杉Atezo+紫杉醇 Atezo+Beva+Beva+紫杉白紫杉醇醇+铂类紫杉醇+铂类醇+铂类+ 铂类+铂类(400)(393)(394 )(334)(334)Nivo+化疗(172)Nivo+Ipi(185)化疗(183)99.8%99%98.2%97.9%99%97%94%94%96%92%74%77%TRAEGrade 3/467.2%65.8%61.5%61.8%73%66%43%57%49%52%25%35%Grade58.3%6.4%9%4%1%3%2%文献2018 ASCO Annua

12、l Meeting 12Confidential培训幻灯，仅供内部使用112项研究中19217例患者的irAE分析提示各IO药物的总致死率低： CTLA-4抑制剂：1.08%；特点五：irAE整体致死率低 PD-1抑制剂：0.36%； PD-L1抑制剂：0.38%； PD-1/PD-L1+ CTLA-4抑制剂:1.23%。结肠炎肺炎肝炎下垂体炎神经毒性 肾上腺疾病肌炎心肌炎 血液毒性肾炎 13irAEs报告的数量致死率，%JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721-1728.免疫治疗不良反应的管理及思考不良反应机制、AE谱、特点、管理原则指南、原则、诊断评估、治疗201

13、7年以来免疫治疗毒性管理共识指南陆续发布NCCNESMOSITC这个叫头痛，我开点止疼药给你ASCO 15Confidential2019 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 Source: /在CSCO和CSCO免疫治疗专委会的引领下，医生能够在掌握、了解免疫治疗优势的同时，对其独特的不良反应也有深刻的认知。该指南将为临床医师提供指导和建议，促进免疫治疗的规范化，安全化。随着多个免疫检查点抑制剂相继获批， 未来中国将迎来免疫治疗高峰；免疫治疗在中国处于起步阶段，多数临床医师缺乏相关经验，对irAE了解有限。整体策略：早期诊断，密切监测 了解irA

14、Es的毒性谱 预防 识别免疫相关风险因素 告知患者及其治疗医生 irAEs缓解曲线 复发监测 免疫抑制并发症 基线检查评估治疗中随访 治疗后随访 对症处理： 是否停止免疫治疗？治疗 是否仅累及某一特定器官？ 是否使用激素？ 是否使用其他免疫抑制药物？ 基线值=参考值 检查 控制进展 通常认为是免疫异常的毒性反应 S. Champiat, et al. Annals of Oncology. 2016;27(4):559-574irAE管理整体策略之患者教育 对患者进行免疫治疗知识的宣教 确保患者可及时联系到专科医师 加强对患者症状和体征的评估 必要时相关科室会诊Puzanov et al. J

15、ournal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95irAE管理整体策略之基线检查病史：自身免疫性疾病、传染病、内分泌疾病、器官特异性疾病等；排便习惯等。查体：基本查体、皮肤科专科检查等。血液学检查：血常规、生化全套、总CK、传染病筛查、血脂；胸部影像学；心电图。肺功能测试：6分钟步行试验；室内空气下和走动时的基线氧饱和度。心脏检测：肌钙蛋白I或T：基线和每周一次（共6周）、脑利钠肽BNP或NTpro-BNP;内分泌检测：TSH、游离T4、 HbA1c、上午8点皮质醇及ACTH。Puzanov et al. Journal for ImmunoThera

16、py of Cancer (2017) 5:95irAE管理整体策略之不良反应的归因判断排除其它原因，如感染、合并疾病、既往抗癌治疗或伴随药物的毒性免疫治疗开始时间与发生AE之间的时序关系疾病进展或其他诊断对皮质类固醇治疗的临床反应患者对免疫药物撤药的反应在重新起始免疫治疗后不良的复发需考虑行影像学、实验室、病理学等检查以鉴别诊断并注意监测病情变化。irAE管理整体策略之 管理原则1. 继续应用 PD-1免疫治疗(或考虑临时推迟)2. 对症治疗1.暂停 PD-1免疫治疗2.糖皮质激素 (0.51 mg/kg/d 或者同等剂量.)3. 糖皮质激素在至少一个月以上逐渐减量以减少复发4. 如果毒性恢

17、复到1级或以下重新应用 PD-1免疫治疗1. 暂停或终止PD-1免疫治疗2. 住院，进行多学科评估3. 大剂量糖皮质激素(12 mg/kg/d or 同等剂量.); IV 逐渐过渡到 PO4. 大剂量糖皮质激素在至少一个月以上逐渐减量直到毒性恢复到1级或低下 (azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine, infliximab, tacrolimus) 如果病情没有改善或发生进展，可能需要加用免疫抑制治疗（英夫利昔单抗） 如果需要长时间免疫抑制治疗，可以使用抗生素和抗真菌药物来预防机会染。（一）免疫治疗相关肺炎的诊断评估评估所有新发的/恶

18、化的症状高分辨率胸部CT(上呼吸道感染, 新发生的咳嗽, 呼吸短促, 缺氧)根据病变的部位考虑行支气管镜检查，支气管肺泡灌洗或肺活检考虑肺功能测试，包括一氧化碳弥散量（DLCO）原因不明的病例请呼吸科会诊URTI：upper respiratory track infection上呼吸道感染SOB: short of breath 呼吸短促 BAL: bronchoalveolar lavage支气管肺泡灌洗（一）免疫治疗相关肺炎的管理肺不良评估/等级管理轻度(G1) 停止免疫治疗 1-2周后再次评估 病史&体格检查 脉搏氧饱和度（静止和活动） 考虑行胸部影像学检查（胸部CT平扫加增强扫描首选

19、或胸部X线） 考虑在3-4周后或根据临床指征复查胸部影像学肺炎（Pneumonitis）中等(G2） 停止免疫治疗 考虑行感染相关性检查：鼻拭子检查可能的病毒病原体；痰培养、血培养和尿培养 考虑行支气管镜检查并行支气管肺泡灌洗（BAL）以排除感染和恶性肺浸润 考虑行胸部影像学检查（胸部CT平扫加增强扫描首选或胸部X线）；3-4周后复查CT 建议由机构的免疫功能低下专家小组进行感染评估 如果感染尚未完全排除，考虑经验性使用抗生素 甲基龙/1-2mg/kg/天 每3-7天监测以下项目：病史&体格检查；脉搏氧饱和度（静止和活动） 如果在使用糖皮质激素治疗48-72小时后没有缓解，按3级毒性治疗重度(

20、G3-4） 永久终止使用免疫治疗 住院治疗 感染性相关检查：考虑患者可能存在免疫功能低下;鼻拭子检查可能的病毒病原体;痰培养、血培养和尿培养 呼吸科和感染科会诊 脉搏氧饱和度（静止和活动） 考虑行支气管镜检查并行支气管肺泡灌洗（BAL）以排除感染和恶性肺浸润 如果感染尚未完全排除，考虑经验性使用抗生素 甲基龙1-2mg/kg/天，直至症状改善至毒性等级1及，然后再6周后递减； 48小时后如果症状没有改善，考虑接受以下任何一种治疗： 英夫利昔单抗5mg/kg IV，可由治疗医生酌情在14天后给与二次剂量 麦考酚酸吗乙酯1-1.5mg BID，然后在呼吸科科专家会诊指导下递减 静脉注射丙种球蛋白（

21、IVIG）0.4g/kg/天X5天（二）免疫治疗相关肝炎的诊断评估考虑影像学检查(B超检查以排除转移和血栓栓塞检查ALT/AST, 总胆红素/白蛋白(3/4级每天复查，2级每2-3天复查直到恢复)评估自身免疫性抗体：ANA/SMA/LKMSLA/LP/LCI肝脏（病毒）筛查:甲、乙、丙肝核酸检测；Hep E Iron studies回顾患者的药物使用（他汀类和抗生素） 和酒精摄入史肝病科会诊并考虑肝脏活检（二）免疫治疗相关肝炎的管理肝脏不良 评估/等级轻度（G1) 继续免疫治疗管理如果肝功能恶化，考虑给予0.5-1mg/kg/d转氨酶升高Z而胆红素不升高转氨酶升高1级Z 胆红素1.5X ULN

22、(出Gilberts综合征)除外病毒性兵营、疾病相关肝功能损害，其它药物诱导的转氨酶升高考虑胃肠道评估限制/种植使用肝毒性药物（ICI_IMMUNO-6）重度（G3）5-20XULN威胁生命（G4）20XULN 永久终止使用免疫治疗 开始给予1-2mg/kg/d 考虑住院治疗 每1-2d监测肝酶 肝病科会诊 如果类固醇难治或3天后没有改善，考虑给予麦考酚酯 英夫利昔单抗不用于肝炎患者 永久终止使用免疫治疗 开始给予2mg/kg/d 住院治疗 每1天监测肝酶 肝病科会诊 如果类固醇难治或3天后没有改善，考虑给予麦考酚酯 英夫利昔单抗不用于肝炎患者z.谷丙转移酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高 NCCN指南:激素使用原则 糖皮质激素是治疗与免疫疗法相关的大多数irAE的主要方法， 激素的早期干预是免疫irAE管理的关键。 目前尚未证实使用皮质类固醇治疗irAEs会降低抗肿瘤效果。但在没有特定适应症的情况下，不建议使用