糖尿病及降糖药物ppt01

1、糖尿病及降糖药物,糖尿病,分型： 四种类型,1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生,脂毒性与糖毒性作用环节,肝糖输出 和,周边组织利 用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌 ,组织对胰岛素反应 ,高血糖 血症,1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习惯,糖毒性,FFA ,脂毒性,2型糖尿病的发病机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of No

2、n-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,2型糖尿病的发病及发展:,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L 糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（H

3、bA1c）6% 糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,胰岛素抵抗和心血管危险性,J.Diabetes Complications 1998； 2：110,危险因素和并发症,微血管病变 眼睛 肾脏 神经,大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5%,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg 体重指数 25 总胆固醇 4.5mmol/L

4、LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L,国际糖尿病联盟的代谢综合症定义,危险因子 腹型肥胖* 男 女 甘油三酯 HDL-C 男 女 血压 空腹血糖,判定水平 腰围 90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L) 50 mg/dL(1.3 mmol/L) 130/85 mmHg 100 mg/dL(5.6 mmol/L),*腰围根据人种定义,,不同人种代谢综合症诊断的腰围定义,国家/人种 腰围 欧洲 男 94 cm 女 80 cm 南亚 男 90 cm 女 80 cm 中国 男 90 c

5、m 女 80 cm 日本 男 85 cm 女 90 cm,,降糖药物,糖尿病药物的分型,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物（格列奈类）：瑞格列奈(诺和龙) 那格列奈(唐力) 磺脲类药物:第一代：甲苯磺丁脲（D860） 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（瑞易宁） 格列齐特（达美康/美吡达） 格列喹酮（糖适平） 第三代: 格列美脲 (亚莫利) 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍(格华止及GENERICS) 胰岛素增敏剂: 罗格列酮(文迪雅) 吡格列酮(艾汀) 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖(拜唐苹/卡博平) 伏格列波糖(倍欣) 胰岛素 诺和灵 甘舒霖,Compar

6、ison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,胰岛素释放促进剂,磺酰脲类 第一代产品 : 20 世纪 50 年代 甲苯磺丁脲 (D860) 第二代产品 : 20 世纪 80 年代 达美康、美呲达、优降糖 第三代产品：亚莫力（格列美脲） 格列萘类：瑞格列奈

7、相 同 : 作用机制 不 同 : 药代动力学、副作用 第二代产品起效快、作用时间短 可经胆道排泄 , 轻度肾损害患者可使用,胰岛素释放促进剂的局限性,治 疗 失 效 率 高 : 原 发 10 15% 继 发 每年 5 10% 作 用 于 胰 腺 , 可 引 起 高 胰 岛 素 血 症 和 低 血 糖 与 其 他 药 物 作 用 , 可 增 加 低 血 糖 危 险 增 加 体 重 没有对心血管危险因素的保护作用 肝、肾 功 能 损 害 时 慎 用 严 重 内 科 和 外 科 应 激 状 态 时 治 疗 无 效 严 重 肾 衰 、儿童及 妊 娠 时 禁 用,阿 卡 波 糖 特 点,口服制剂 , 与

8、每餐第一口饭同时服用 机 制 : 竞争性抑制小肠刷状缘 a - 糖苷酶 降低肠道葡萄糖吸收 特 点 : - 显著降低餐后血糖 - 对胰岛素抵抗 、脂质水平和体重无影响 - 不被吸收 , 肾衰患者可使用,阿 卡 波 糖 的 局 限 性,对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱 降低HbA1c最大效应不超过1.0左右 胃肠道副反应发生率高且严重 : 发生率 40 70% 无长期临床观察证明其对长期并发症 及心血管病多重危险因素的益处 显著升高转氨酶 , 美国 FDA 规定每天使用不能 超过600mg 18 岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用,噻唑烷二酮类(TZD) 格列酮类,作用机制：激活过氧化酶增殖活性

9、受体 ，提高肌肉/脂肪组织 对胰岛素敏感性 作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低HbA1C 1.0 1.2% 脂代谢： 罗格列酮(文迪亚) - HDL， 总胆固醇， LDL (大而疏LDL)；对甘油三酯作用与基线水平有关 匹格列酮(艾汀) - HDL，甘油三酯 与二甲双胍(格华止)，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗效增加 主要不良反应：钠水潴留，水肿，心衰；肝毒性；体重增加,格华止,格华止的药代动力学特点,Stumvoll et al. Lancet 2005,格华止作用机制 生化水平,格华止具有胰岛素增敏作用,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-

10、865.,格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865,0 2 4 6 8 10,体重,二甲双胍 常规治疗 (仅控制饮食),格列苯脲 胰岛素,氯磺丙脲,-5,-2.5,0,2.5,5,7.5,10,随机化后时间 (年),平均改变 (kg),UKPDS: 二甲双胍对体重的作用,*,*,*,*,*,*,*,-4,-2,0,2,4,6,8,体重 (% 与基础状态相比的改变),二甲双胍,磺脲类,Clarke,Rains,Collier,J-kutty,Noury,Herma

11、nn,Hermann,Boyd,Campbell,荟萃分析: 磺脲类净差别 (+) 4 kg,* p0.05 * p0.01 * p0.001,二甲双胍和体重调节,均数,治疗时间: 6个月。,体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 肌肉质量,与基础状态 相比的改变 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0,与基础状态 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 15% 没有改变,P值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS,格华止对体脂分布的作用,

12、Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,格华止剂量 - 效应研究, 疗程 7周,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,格华止使用剂量小结,在500 mg - 2550 mg/d的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg/d 最佳控制血糖效果：2000 mg/d 对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d,大于1000mg/d时胃肠道副作用无剂量依赖性关系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,Begin with metformin

13、 Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles. Use

14、 a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhibitors

15、 as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies.,IDF 全球2型糖尿病指南（2005）,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,胃 肠 道 反 应 - 轻 度、短 暂、自 限 - 与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少 - 长 期 治 疗 产 生 , 无 显 著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高 - 轻 度 增 高 ,

16、餐 后 明 显 - 减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成 - 伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,格 华 止 的 临 床 安 全 性,药物相关性不良反应,Am J Med 1997; 103（6）: 491,二甲双胍积累造成的代谢性并发症 发生率很低 , 每年 0.003% ; 死亡率高 , 约 50% 糖尿病合并其他内科和外科问题时易发生 - 肾功能不全 : 肾实质病变和肾灌注不足 - 肝功能不全 : 乳酸清除能力受限 特点 : 二甲双胍浓度 5ug/ml 血乳酸水平 5mmol/L、血PH下降 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特

17、异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓,乳 酸 酸 中 毒,禁 忌 症 - 肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 1.5mg/L (男) 或 1.4mg/L (女) - 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒) - 慢性心功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免饮酒 - 监测肾功能 (肌酐清除率) - 不推荐在孕妇使用,格 华 止 使 用 注 意 事 项,轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适

18、应症) 减少大血管病变的危险性 小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平 (1000 2000 mg/天),格华止适应症和临床应用,格华止特点,格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应 格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖 格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重 格华止有效剂量应在500 2550mg/天，必要时可达 2500 mg/天 格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。,临床研究,临床终点和替代终点 - 临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)发生为研究目的 替代终点

19、：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标 重大的格华止临床研究 UKPDS: 以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)的作用 DPP: 以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。,UKPDS,英国前瞻性糖尿病研究,Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， Septembe

20、r 10-11, 1998,第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群 中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院 (NIDDK)牵头 全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,分组： 第1组：改变生活方式，（低脂，锻炼150分钟/周 体重7。 第2组：格华止治疗（850mg，一天两次） 第3组：对照组，应用安慰剂药片 第4组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗,格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Pr

21、evention Program),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,Diabetes Prevention Program,0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,安慰剂 (n=1082),二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂),糖尿病累积发生率 (%),危险性下降 二甲双胍：31% 生活方式改变：58%,强化生活方式改变 (n=1079, P0.001 vs 安慰剂),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,44%,31%,11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,25 44 n = 1000,45

22、 59 n = 586, 60 n = 648,转为2型糖尿病患者数(人数/1000人),安慰剂,格华止,6.7,DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,BMI,DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,DPP: 格华止停用后的疗效,Modified on Diabetes Care 2003;26:977,DPP 结论,两种干预手段的耐受性与安全性均良好。 两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。 强化生活方式能降低糖

23、尿病发生危险达 58%, 格华止能降低糖尿病发生危险达 31%. 格华止更适用于超重及青、中年IGT患者 格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠,N Engl J Med 2002; 346: 393-403 Diabetes Care 2003;26:977,“将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步”,-Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一, 国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任,格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Pr

24、evention Program),竞争销售,针对拜唐苹,格华止VS拜糖苹,格华止 拜糖苹 降糖 全面降糖 主要降餐后血糖 改善IR 能 不能 大血管保护 有 无 体重 维持或减轻 不改变 循证医学证据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDM IDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线 非超重、肥胖 一线 一线 价格,Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin

25、Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,拜唐苹联合用药的顺应性极差,UKPDS显示 拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40 在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61% ADA评价 因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高,从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析：,阿卡波糖是否真正 降低2型糖尿病患者的终点事件危险？,MeRIA7荟萃分析,对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7 项随机对照试验进行荟萃分析,采用Cox回归模型对心血管指标进行分析,主要终点： 1）心血管

26、事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,阿卡波糖对2型糖尿病患者 心血管事件的影响,Cox 比例风险模型,0.0061 0.4368 0.5269 0.4558 0.2251 0.6784 0.0120 0.3883,0.480.88 0.192.05 0.311.81 0.361.58 0.211.45 0.242.56 0.160.80 0.451.36,0.65 0.62 0.75 0.75 0.55 0.78 0.36 0.79,任一心血管事件 心血管

27、死亡 卒中/脑血管意外 外周血管病变 心衰 血管再通术心肌梗死 心绞痛,P 值,95% 可信区间,危险系数,心血管事件,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,阿卡波糖是否 真的 降低糖尿病相关终点事件,？,MeRIA41荟萃分析背景（一）,不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重要性并未达成一致,荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支持,欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献

28、支持,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危险,MeRIA41荟萃分析,对至少历时12周、使用AGI单药治疗的41项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析,采用Meta-分析方法对已有的41项研究结果进行系统评价和定量统计合并,主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,PNS vs 安慰剂,糖尿

29、病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰,阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的 发生率和死亡率无影响,Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4,阿卡波糖用量超过50mgtid时， 降糖效果无改变,阿卡波糖用量（tid）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性,阿卡波糖用量（tid）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al.

30、 Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平 无影响,血脂种类,药物影响,甘油三酯,降低0.09mmol/l P0.06,总胆固醇,HDL-C,无影响,无影响,LDL-C,无影响,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA41荟萃分析结论,阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率,阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常,阿卡波糖用量超过50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应明显增多,Van de Laar FA, et al. Diabe

31、tes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观,MeRIA7,MeRIA41,入选试验,41项 联合检索权威的生物医学文献数据库,7项 包括医药公司内部资料,试验方法,单药和联用其它降糖药,单药治疗,调查偏倚,发表偏倚,无,有,有,无,混杂偏倚,有,无,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,ADA对各类降糖药物的药理作用评价,药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取 磺酰脲类

32、 二甲双胍 -糖苷酶抑制剂 罗格列酮 胰岛素 ,DIABETES CARE 2001, 24(S1),格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药,心血管保护作用,循证医学证据,格华止,UKPDS 34,有 独立于降糖,糖苷酶抑制剂,不确定,格列酮类,磺脲类,无,待研究,无,格列奈类,待研究,无,口服降糖药,UKPDS 33,MeRIA41荟萃分析,IGT的干预STOP-NIDDM研究,共9个国家40个研究中心参与 评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用,阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较,IGT的干预STOP-NIDDM研究,格华止对中青年IGT的干

33、预,包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人,不同人群IGT的发病机制差异,格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手 阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低， 减少细胞功能衰竭的影响 格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制,IGT的干预,格华止，有效增加胰岛素敏感性,Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person

34、 who is not overweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles. Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as a

35、n alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies.,IDF 全球2型糖尿病指南（2005）,IDFWPR2型糖尿病指南（200

36、5）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,竞争销售, 针对文迪雅(罗格列酮),格华止VS文迪雅,格华止 文迪雅 降糖 全面降糖 降糖效果弱 对餐后血糖无影响 大血管保护证据 充分 不充分 体重 维持或减轻 增加 循证医学证据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线 不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等,Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,Ann Intern Med. 1999;131:281-30

37、3,* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,罗格列酮作用局限,罗格列酮为胰岛素增敏剂 罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用 罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限,文迪雅降糖作用差,DFPG (mg/dL),60-70,59-78,38-48,DHbA1C (%),1.5-2.0,1.5-2.0,0.8-1.0,DPPG (mg/dL),90-105,83,NA,Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351. Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis,磺脲类/瑞格列奈 二