流行病学课件：第06章 实验流行病学

1、第六章 实验流行病学,目 录,第一节 概述,第二节 研究类型,第三节 研究设计与实施,第四节 资料的整理与分析,第五节 实验研究中的常见偏倚的控制和应注意的几个问题,第六节 优点与局限性,第一节 概 述,一、定义 实验是在一定条件下，研究者有意改变一个或多个 因素，并前瞻性地观察其效应的研究。 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”,实验流行病学,是流行病学重要的研究方法之一，是在研究者的控制下，对研究对象施加某种干预措施，观察对疾病或健康状况的影响，从而判断干预措施效果。 又称 流行病学实验（epidemiologic experiment） 干预研究（intervention study

2、）,随访观察,随机分组,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,样本,目标 人群,结局+,结局,随机抽样,二、发展简史 实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟,1. 18世纪（起始阶段） James Lind vitC与坏血病 开创了流行病学临床试验的先河,1747年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验（尽管人数很少）的研究，证实新鲜水果柠檬和柑橘等可预防坏血病。,1799年 Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属 棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。 1863年 高木兼宽脚气

3、病的治疗试验。 20世纪初Goldberg关于糙皮病的治疗试验。,220世纪发展迅速 随机化概念多中心临床试验（1944年） 320世纪60年代后，蓬勃发展时期 新药的临床试验（FDA） 社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社 区干预试验。 1979年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开 展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。,4应用范围的扩大 传染病 慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、 糖尿病、出生缺陷等 意外伤害 卫生管理 健康促进,三、基本特点,前瞻 前瞻性研究 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的或可比的实验组和对照组 干预 施加一种或多种人为干预处

4、理 真实验（true experiment）,治疗某病的药物 预防某病的疫苗 人群干预的方法.,四、与队列研究的异同,相同点： (1) 都属于前瞻性研究。 (2)两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。 (3)两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。,不同点： (1)流行病学实验研究，研究对象的分组是按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组； 队列研究，研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的 。,(2)流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，而不给对照

5、组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。 队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。,(3)由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究是在自然状态下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。,五、主要用途 1. 验证病因假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。 2. 评价疾病的防治效果。 3. 评价保健措施和保健效果。 4. 评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。,正常人群,现场试验 field trial,根据研究对象的特征,社区人群,社区试

6、验 community trial,患 者,临床试验 clinical trial,第二节 研究类型,前瞻 随机 对照 干预,真实验 true experiment,根据具备设计的基本特征,缺少四个基本特征中的一个或几个特征,类实验（半实验） semi-experiment,明确研究目的 确定研究和设计类型 选择研究现场 选择研究对象 确定干预措施 确定样本量 随机化分组,第三节 研究设计与实施,确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法,一、明确实验研究目的：,根据目的选择研究类型 验证病因；考核

7、效果（预防、治疗）； 一因一果；一次只解决一个问题,人口相对稳定，流动性小,有较高而稳定的事件发生率,评价疫苗效果时，近期应无该疾病流行,较好的医疗卫生水平,领导重视、群众容易接受,实验现场,二、选择实验现场,选择对干预措施有效的人群,预期发病率较高的人群作为实验研究对象,实验对其有害的人群，不应作为研究对象,研究对象,三、选择研究对象,研究对象的代表性,选择依从性好者作为研究对象,样 本 量,影响因素,分组数量,四、估计样本量,（一）,（二）样本量的估计 1、非连续变量样本量的估计,p1：对照组事件发生率； p2：实验组事件发生率；,：（p1+p2）/2； Z：为水平相应的标准正态差； Z：

8、为水平相应的标准正态差； N： 为计算所得一个组的样本大小。,2、连续变量样本量,为估计的标准差,d:为两组连续变量均值之差,Z、Z意义同前,五、随机分组,随机：就是每一个受试对象都有同等的机会进入样本以及有同等的机会被分配到任何一个组中去，抽样以及分组的结果不受人为因素的干扰和影响。 实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，通过采用随机化的办法可以抵消这些干扰因素的影响。,随机抽样,随机分配,简单随机化法 simple randomization,六、设立对照,1、 设立对照组的意义 在于使实验组和对照组内的非处理因素基本一致，即均衡可比。 对

9、照的意义还可以用以下符号表达：,影响干预实验的因素（非处理因素） （1）不能预知的因素（unpredictable outcome）： A：个体生物学差异及不同病情病型的影响 B：疾病自然史不清 （2）霍桑效应（Hawthorne effect）：因成为研究中特别感兴趣或受注意的目标而改变行为。,（3）安慰剂效应（placebo effect） 因依赖药物而产生的正向心理效应。 对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，安慰剂能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效，这种反应就称为安慰剂效应。 （4）潜在未知因素的影响,2.对照设立的方式,（1）标准疗法对照 （2）安慰剂对照

10、（3）交叉对照 （4）自身前后对照 （5）历史对照 （6）空白对照,(1)标准疗法对照 以目前常规的或现行的最好疗法作为对照。 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物,(2).安慰剂对照 在所研究疾病尚无有效防治药物的情况下使用 使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时 才可使用。,研究对象,用药,安慰剂,总 结,用药,安慰剂,A组,B组,B组,A组,第一阶段,第二阶段,停药 洗脱,观察比 较疗效,观察比 较疗效,(3)交叉对照,(4)自身前后对照 优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。 局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗

11、效评价,(5)历史对照 优点：1)免去了随访对照组的工作，省钱、省时。 2)易为患者接受，符合医德。 局限性：1)缺乏研究对象有关特征的记载，对照组与实验 组之间是非随机分组，可能存在组间差异。 2)由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊 断等条件的不同造成疗效的差别。,(6)空白对照 实验组给予所研究的干预措施 对照组不采取任何措施,七、盲法（blinding）,指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人 员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的主观 心理因素对研究结果的干扰而采用的一种方法。 与其相对应的称开放试验（open trial） 1.单盲（single blinding）

12、：使研究对象不知道自己是 实验组还是对照组。 优点：使研究执行者能及时处理可能发生的意外。 缺点：不能控制来自研究执行者的偏倚。,2.双盲（double blinding）：使研究对象和研究执行者都不知道研究对象是实验组还是对照组。由研究设计者控制安排实验。 优点：消除来自研究执行者和研究对象的偏倚。 缺点：方法繁杂；难以及时处理突发情况。,八、确定实验观察期限 观察期限：观察期限是指明确研究对象要观察多少“人年”数。依据研究目的来确定观察期限。 例如： 疫苗接种效果的研究选择流行季节前1-2个月开始研究，至少观察一个流行季节； 慢性非传染性疾病如肿瘤、心血管等的观察期限较长，可达数年或数十年

13、。,九、结局变量的确定 十、确定基线数据，建立社区监测系统,十一、随访和资料收集 随访：随访是指研究者对研究对象以电话访问、信访、定期家访、定期检查、采样检测或其它方式，进行定期了解病情变化并指导康复的一种观察方法。 随访要事先确定随访的起止时间、内容、方法、次数，干预后研究对象的反应，并准确无误地做好登记。如对死亡、迁出或某种原因而终止研究者及时做好登记。,资料的整理 1、对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实 2.数据的录入、归类,实验研究资料,资料的分析 1、统计描述 2、统计推断 3、临床和公共卫生意义分析,第四节 资料的整理与分析,一、资料的整理 注意：不能受主观因素影响人为取舍

14、资料,二、资料的分析,统计描述 对资料的特征及分布规律进行测定和描述,统计推断 参数估计、显著性检验和可信区间的计算,临床或公共卫生意义分析,三、评价实验效应的主要指标,定量指标 定性指标 较高真实性和可靠性的测定方法 易于观察 测量易为受试者所接受。,指标选择原则,1、治疗效果： （1）有效率=（治疗有效人数/治疗总例数）100% （2）治愈率= （治愈人数/治疗总例数）100% （3）病死率=（因某病死亡人数/某病受治疗人数） 100% （4）N年生存率=（N年存活病例数/ 随访满N年的病例）100%,2、预防措施效果指标,（1）保护率（protective rate，PR） 式中：n1、

15、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率 Q1=1-P1；Q2=1-P2 （2）效果指数（index of effectiveness，IE） 效果指数=对照组发病率/实验组发病率,（3）抗体阳性率 抗体阳性率抗体阳性人数检查总人数100 （4）抗体几何滴度,GMT=(Anti log2m) C 或者 GMT=2mC C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数； m：编码滴度之算术均数。,3. 慢性病防治效果评价指标 常用中间变量指标,人群认知、态度、行为改变。 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等。 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社

16、会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等方面。 干预投入、产出效果评价等。,第五节 常见偏倚的控制和应注意的 几个问题 一、常见偏倚的控制 （一）排除（exclusions） 在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌 者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者，以及不符合 标准的研究对象，则应排除。 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推 （extrapolation of the result），被排除的研究对象愈多，结果推广的面 愈小。,（二）退出（withdrawl） 研究对象在随机分组后从实验组或对照组中退出，这不仅会造成样本量的减少，使随机化分组的效率降低，

17、且易产生偏倚。 不合格：研究对象不符合研究的准入条件，或在研究过程中发生了与准入条件不符的情况。 不依从 ：研究对象在随机分组后，不遵守规定的分组要求。,研究对象的不依从原因有以下几方面： 干预有副作用； 研究对象对试验失去兴趣，或病情发生改变； 受其他人员的影响而退出； 研究给受试对象带来痛苦和/或不便及麻烦； 预先未让研究对象全面了解研究的目的/要求/可能的好处与潜在或可能的副作用等等。,（三）失访（lost to follow up） 研究对象因迁移、意外死亡或与本病无关的其 他疾病死亡及本人的退出等而造成失访。,一般要求失访率不超过10%,二、应注意的几个问题 1.伦理学问题 2.预试验,1,2,3,4,不存在回忆偏倚。,研究对象来自同一总体，随机抽样、随机分组，均衡性好。,检验假设的能力比队列研究强。,有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。,第六节 优点和局限性,优,点,1,2,3