精神药物的合理应用

1、精神药物的合理应用,王传跃 首都医科大学附属北京安定医院,2,.,常用精神障碍治疗药物的分类,抗精神病药 antipsychotics 抗抑郁药 antidepressants 抗躁狂药 antimanics又称心境稳定剂 mood-stabilizers 抗焦虑药 anxiolytics,3,.,精神障碍的药物靶症状,抗精神病药,5,.,抗精神病药：分类,第一代 (传统或典型)抗精神病药/神经阻滞剂 低效价/高剂量: 氯丙嗪 中效价/中剂量: 奋乃静 高效价/低剂量: 氟哌啶醇 第二代(非传统或非典型)抗精神病药 5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐拉西酮 多受体作用药（M

2、ARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平 选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑,6,.,抗精神病药：作用机制,多种受体阻断作用 阻滞多巴胺受体（D2） 阻滞 5-羟色胺受体（5-HT2A） 阻滞乙酰胆碱受体（M1） 阻滞组胺受体受体（H1） 阻滞去甲肾上腺素受体（1）,7,.,传统抗精神病药：D2受体阻断作用,传统抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,8,.,多巴胺通路,9,.,传统抗精神病药与多巴胺通路,黑质纹状体通路锥体外系副作用（EPS） 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状） 结节漏斗

3、通路催乳素分泌,10,.,传统抗精神病药其它受体阻断作用,阻滞乙酰胆碱受体(M1) 口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用 阻滞组胺受体(H1) 体重增加、思睡等副作用 阻滞去甲肾上腺素受体(1) 头晕、体位性低血压等副作用,11,.,新型药物：5-HT2A-D2受体阻断作用,阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状 阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS 中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,12,.,氯氮平：多受体阻断作用,13,.,抗精神病药的受体阻断作用,14,.,抗精神病药：治疗作用,抗 精 神 病 作 用： 抗幻觉妄想作用(治疗

4、阳性症状) 激活作用(治疗阴性症状) 改善认知功能？ 非特异性镇静作用：抗兴奋躁动作用 预防疾病复发作用：长期治疗有效减少复发/恶化,15,.,抗精神病药：预防复发作用,维持时间和复发 2年内用药维持治疗的复发率40% 2年内不用药维持治疗的复发率80% 维持剂量与复发(1年随访，氟庚酯) 高剂量组(12.5-50mg/2w) 14% 中剂量组(2.5-10mg/2w) 24% 低剂量组(1.25-5mg/2w) 56%,16,.,抗精神病药：适应证,精神分裂症的治疗与复发预防 躁狂发作的控制 具有精神病性症状的非器质性精神障碍的治疗 具有精神病性症状的器质性精神障碍的治疗,17,.,抗精神病

5、药：禁忌证,禁用 重症肌无力 阿狄森氏病 青光眼 既往或目前骨髓抑制者,慎用 肝、肾、心血管疾病 巴金森氏症 癫痫 严重感染者,18,.,抗精神病药的常见副作用,第一代抗精神病药 运动障碍 (EPS/TD) 快感缺乏 镇静 中度体重增加 体温调节障碍 高催乳素血症 体位性低血压 晒斑 QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪),第二代抗精神病药 体重增加 (奥氮平、氯氮平) 糖尿病 高胆固醇血症 镇静 中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压 高催乳素血症 (利培酮) 癫痫发作 (氯氮平) 夜间流涎 (氯氮平) 粒细胞缺乏 (氯氮平) 心肌炎 (氯氮平) 晶体混浊 (氯氮平),Freedm

6、an R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49,19,.,FDA于2005年4月11日公告，要求企业对7种非典型抗精神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征” 根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染 FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作 七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax,FDA, 2005-4-11,第二代抗精神病药与心脏毒性,20,.,老年患者应用传统药的死亡

7、风险,Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-41,22890 新用药的老年患者 传统药 9142例 新型药 13748例 COX风险比(95%CI) 传统药 1.37 (1.271.49) 低剂量 1.14 (1.041.26) 高剂量 1.73 (1.571.90) 40天 1.56 (1.371.78) 4079 天 1.37 (1.191.59) 80180 天 1.27 (1.141.41),21,.,抗精神病药：用药方法,口 服：1 2周逐步达到有效剂量，急性期分次 服，急性期过后或慢性病人可每日一次 晚间服，或者中晚二次 注

8、射给药：适用于兴奋躁动、不合作或 拒服药的病 人，病情控制后改为口服， 如肌注氯丙 嗪50 mg或氟哌啶醇5 10 mg每4小时一 次，必要时静脉注射或点滴 长效制剂：适用于慢性及不依从的病人,22,.,抗精神病药：剂量,23,.,抗精神病药：疗程,治疗期： 2 周内达有效剂量，直到症状控制，一般 需 68 周 巩固期：仍继续应用有效剂量至少 36月或更长 维持期：维持治疗剂量通常较有效剂量低，传统抗精 神病药可以逐渐减至治疗量的1/2 停 药：多数为终身治疗，极少数逐渐减量直至停用,抗躁狂药,25,.,抗躁狂药：常用药物,锂盐，如碳酸锂(lithium carbonate) 抗癫痫药丙戊酸、

9、卡马西平、拉莫三嗪等 某些传统抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇以及第二代抗精神病药等,26,.,锂盐：体内过程,易吸收，脑脊液达峰需24小时，一周达稳态 不与血浆蛋白结合，可进入胎盘 95%经肾排泄，半衰期24 小时左右 在肾脏与钠竞争再吸收,27,.,锂盐：作用机制,阻滞脑NE和DA释放，增加5-HT释放 与镁、钙、钾、钠离子相互作用，改变其细胞内外分布 抑制腺苷酸环化酶活性 抑制磷酸酰肌醇系统,28,.,锂盐：用法,制 剂：碳酸锂每片250 mg 用 法：治疗量每日7502000 mg 维持量每日500750 mg 分次饭后服，缓慢加量 多饮淡盐水,29,.,锂盐：血锂浓度监测,早期每周 1

10、次，以后半月或 1 月 1 次 血锂浓度 治疗浓度 0.61.2 mmol/L 维持浓度 0.40.8 mmol/L 中毒浓度 1.4 mmol/L,30,.,锂盐：副作用,早 期 表 现：可出现恶心、呕吐、腹痛、稀便、 腹泻、厌食、头昏、困倦、乏力、 手轻颤、 烦渴、 多尿 锂中毒先兆：持续烦渴, 反复呕吐、腹泻，手粗 动，轻度意识障 碍及其他严重副 反应 其 他 表 现：还可出现浮肿、体重增加、甲状腺 肿大、血压下降、心电图异常,31,.,锂盐：禁忌证,禁用 急慢性肾炎 肾功能不全 严重心血管疾病 重症肌无力 妊娠头三月 缺钠或低盐饮食,慎用 帕金森氏病 癫痫 糖尿病 甲状腺功能低下 牛皮

11、癣 老年性白内障,抗焦虑药,33,.,抗焦虑药：分类,苯二氮卓类 benzodiazepines, BZ 丁螺环酮 buspirone -肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安) 组胺能阻滞剂，如异丙嗪 小剂量吩噻嗪类和部分新型抗精神病药 抗抑郁药,34,.,BZ：药理作用,抗焦虑作用 镇静催眠作用 中枢骨骼肌松弛作用 抗惊厥作用,35,.,BZ：作用机制,BZ受体-GABA受体-氯离子通道复合物 抑制上行激活系统 抑制下行激活系统 阻止电冲动扩布,36,.,BZ与受体的作用,37,.,BZ：适应证,各型神经症 各种失眠 各类伴焦虑、紧张、恐惧、失眠的精神病的辅助治疗 激越性抑郁、轻性抑郁的辅助治

12、疗 各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠、植物神经系统紊乱等症状,38,.,BZ：禁忌证,禁用 严重心血管疾病 肾病 药物过敏 药瘾 妊娠前 3 月 青光眼 重症肌无力 酒精及中枢抑制剂合用,慎用 老年人 儿童 分娩前及分娩中,39,.,BZ：药物选择,焦虑严重、持续，或伴失眠：地西泮、劳拉西泮 失眠为主：艾司唑仑、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮 焦虑伴自主神经症状者：奥沙西泮 焦虑伴抑郁者：阿普唑仑,40,.,BZ：常用药物,41,.,BZ：副作用和毒性作用,毒性较小，安全可靠 主要副作用为过度镇静，服药期间不宜 开车或高空作业 长期应用可产生依赖 少数病人可影响记忆，不严重、可逆 过量中毒少见

13、死亡，一般1 2天可恢复 可致畸胎,42,.,BZ：戒断反应,长期应用可产生药物依赖，突然停药可致戒断症状 失眠、激越、抑郁 原有症状反跳 对刺激过敏 震颤、肌肉抽动 癫痫（罕见）,43,.,BZ：合理应用,避免BZ类合用，可交替使用 靶症状明确，应足量治疗 不易产生耐受性，疗效不佳可加量 不宜长期应用，可产生依赖性 长期使用后的停药要慎重,44,.,黛力新deanxit,复方制剂 0.5mg氟哌噻吨，抗精神病药 10mg美利曲辛(四甲蒽丙胺)，抗抑郁药 常用剂量：成人早中各1片 常用于轻中度焦虑抑郁的治疗,抗抑郁药,46,.,抗抑郁药：分类,传统抗抑郁药 三环类抗抑郁剂（TCA） 单胺氧化酶

14、抑制剂（MAOI） 新型抗抑郁药 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） 其他递质机制的抗抑郁药（SNRI、NDRI、SARI、NaSSA）,47,.,抗抑郁药：作用机制,抑郁是单胺递质（5HT、NE和DA）缺乏 抗抑郁药的作用机制主要是增强单胺功能 抑制单胺降解 抑制单胺再摄取 阻断自身受体，促进单胺释放,48,.,三环抗抑郁剂Tricyclic Antidepressants, TCAs,49,.,TCAs： 药理机制,50,.,TCA治疗作用：5HT再摄取抑制(SRI),51,.,TCA治疗作用：NE再摄取抑制(NRI),52,.,TCA副作用：H1阻断,53,.,TCA副作用：M1阻断

15、,54,.,TCA副作用：阻断,55,.,TCAs：适应证,疼痛 纤维肌痛 偏头痛 镇静催眠 严重抑郁,56,.,TCAs：禁忌证,禁用 粒细胞缺乏症 严重肝损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月,慎用 癫痫 痴呆 超重 自杀 多药联用 老年人 心肌梗塞后,57,.,TCAs：副作用,抗胆碱能作用 口干 便秘 视物模糊 排尿困难 青光眼加重 意识模糊 -肾上腺受体阻滞作用 思睡（还有H1阻断) 体位性低血压 性功能障碍,心血管副作用 心动过速 低血压 心脏传导阻滞 心律失常 其他 癫痫发作 过敏反应,58,.,TCAs：急性中毒与急救,临床表现：昏迷、癫痫发作、心律失常三联征，还 可有高热、低

16、血压、肠麻痹、呼吸抑制 和心脏骤停，死亡率高 处 理：试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用, 每0.5 1 小时重复给药12 mg。及时洗胃、 输液，积极处理抗心律不齐、控制癫痫 发作,59,.,TCAs：药代动力学相互作用,卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥, 诱导代谢酶降低 TCAs 血浓度 氟西汀、帕罗西汀、西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、 受体阻滞剂, 抑制TCAs代谢增加血浓度,60,.,TCAs：药效动力学相互作用,拮抗呱乙啶、可乐定抗高血压作用 加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制 与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作 增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗

17、胆碱副作用 促进MAOI的中枢神经毒性作用,61,.,选择性5-HT再摄取抑制剂Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs,抗抑郁作用与TCAs相当 半衰期长，每日一次给药 缺乏抗胆碱副作用，过量时较安全，前列腺肥大和青光眼可用 副作用包括：恶心、腹泻、失眠和不安,62,.,SSRIs的剂量,63,.,SSRI药理作用模式图,64,.,抑郁的单胺受体上调假说,抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上调 (受体数目增多、敏感性增强) 的结果 抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的延迟,65,.,抗抑郁药的受体下调作用(SSRI的作用

18、机制),66,.,5-HT缺乏，突触前后受体上调形成抑郁 5-HT再摄取抑制，首先只增加胞体部位5-HT 增加的5-HT引起胞体5-HT1A自身受体下调 自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢5-HT释放增加 突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后）,抗抑郁药的受体下调作用(SSRI的作用机制),67,.,5-HT的投射,68,.,SSRI治疗的神经解剖基础,SSRI主要作用于中缝核 (所有5-HT投射的指挥中心) 通过对胞体5-HT1A自身受体的下调作用，增强所有投射部位5-HT功能 前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关 基底节投射与抗强迫作用有关 海马投射与抗惊恐作用有关 下丘脑投射与抗贪食作用

19、有关,69,.,SSRI的副作用,5HT2 激越 静坐不能 焦虑 惊恐发作 失眠 性功能障碍,5HT3 恶心 胃肠疼痛 腹泻 头痛,70,.,SSRI副作用的神经解剖基础,基底节投射与静坐不能和激越有关 边缘叶（海马）投射与焦虑和惊恐有关 脑干睡眠中枢投射与失眠有关 脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关 脊髓投射与性功能阻碍有关 外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关,71,.,5-HT综合征,病 因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功 能过度亢进，促发5-HT综合征 临床表现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、 寒颤、流泪和腹泻，可致死亡 处 理：对症和支持治疗为主，可选用心得安等,72,.

20、,SSRI的临床特点,不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同 多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的 对具体患者不同SSRI的耐受性及疗效不同 合并用药常常增强疗效和耐受性 对严重抑郁疗效不如TCA？ 疗效在较长时间停药后才逐渐消失 较少诱发躁狂,73,.,SSRI的慎用,性功能障碍 与可疑的性功能障碍发生有关的问题 治疗抵抗（即长期治疗无效） 出现夜间肌震挛时 伴有失眠和激越,74,.,SSRI引起的药物相互作用,1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 3.顾牛范精神医学新进展,0=少或无抑制; + = 轻度抑制; + =

21、中度抑制; + = 强抑制; -=不详,75,.,其他递质机制的抗抑郁药,文拉法辛：5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs） 安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂（NDRIs） 曲唑酮： 5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARIs） 米氮平：NE和特异性5-HT阻滞剂（NaSSA） 噻奈普汀： 促5-HT再摄取剂,76,.,其他递质机制药的剂量,77,.,文拉法辛5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）,78,.,NRI药理作用的神经解剖基础,前额叶皮质投射的1受体与抑郁有关 前额叶皮质投射的2受体与注意有关 边缘叶投射与精力、激越和情绪有关 小脑投射与震颤有关 脊髓束投射与体位性低血压有关 外周心脏

22、的心动过速，膀胱的尿潴留,79,.,文拉法辛：治疗作用,中至高剂量，用于忧郁、严重抑郁、住院患者和对其他抗抑郁药抵抗的患者 低剂量时与SSRI没有多大差别 可用于迟滞、睡眠过多、体重增加和非典型抑郁,80,.,文拉法辛：副作用,低剂量（与SSRI类似） 恶心 激越 性功能障碍 失眠,中至高剂量 高血压 失眠 激越 恶心 头痛,81,.,文拉法辛：临床特点,选择剂量就选择了你所想的药物 低剂量时不优于SSRI 起效时间可能比其他抗抑郁药更快 中至高剂量可能对抵抗SSRI的病例有用 可见撤药反应(胃肠反应、头晕、出汗等) 药物相互作用可能性低（除MAOI外）,82,.,安非他酮：NE和DA再摄取抑

23、制剂,83,.,安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂,适用于迟滞性抑郁、睡眠过多、认知缓慢或假性痴呆、对5HT能药物无效或不能耐受者 较少诱发躁狂 还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求 没有性功能障碍 副作用为：兴奋、激越、恶心、失眠和癫痫,84,.,曲唑酮和奈法唑酮5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARI）,85,.,曲唑酮：治疗作用,伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁 SSRI所致性功能障碍 不能耐受SSRI者 失去疗效的既往SSRI有效者 顽固性失眠或不愿使用BZ的失眠,86,.,曲唑酮：副作用,5HT2阻滞所致 思睡 视像存留（少见） 无力,代谢物mCPP所致 CYP2D6缺乏或抑制时，mCPP生成增多，导致5HT2A/2C受体兴奋而不是阻滞，产生与曲唑酮相反作用 头晕、头昏目眩 失眠 激越 恶心（也兴奋5HT3受体）,87,.,曲唑酮：临床特点,换用或加用SSRI需谨慎 初始用药出现激越和流感样症状，表明致焦虑的mCPP产生较多 视像存留可能是5HT2受体兴奋的结果 老年人不必减量使用 患者可以耐受睡前一次给药 可用于早期痴呆和激越性抑郁的老年患者,88,.,米氮平： 2阻滞