化学制药技术与工程.ppt

1、第二章 化学制药工程与技术,化学药物与化学制药技术概述 化学药物合成及工艺基本原理 药物的生产及工艺优化 化学制药设备及车间工艺设计 化学药物生产现状和发展前景,1 2 3 4 5,药物 （Drug）,药物（Drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。,无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。,药物 （Drug）,中华人民共和国药品管理法中药品的定义： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质

2、， 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,2.1 化学药物与化学制药技术概述,药物的定义 药物的分类 化学药物的定义及特点 化学制药技术的研究范围 化学制药技术的研究过程与内容,药物 （Drug）,药物（Drug）：药物是人类用来 预防、治疗、诊断疾病、或为了调 节人体功能，提高生活质量，保持 身体健康的特殊化学品。,无论是天然药物（植物药、抗生 素、生化药物）、合成药物和基因 工程药物，就其化学本质而言都是 一些化学元素组成的化学品。,药物的分类及比例,天然药物,化学合成药品,生物制品,65%以上,动物、植物、微生

3、物、矿物等,化学原料药及其制剂,抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品,化学药物的定义及特点,化学药物：通过化学合成的手段来获得的 药物药效成分。 包括：自然界不存在的化合物 人工合成的天然产物,天然产物药物：化合物分子从动物、植物、微生物提炼得到的，或者是自然界固有的物质如矿物。,中药：以中医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理 论使用的药物。 西药：以西医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理 论理论使用的药物。,两组容易混淆的概念,化学药物西药 天然产物药物中药 前者是按生产制备技术来划分 后者是按各自的医药学理论来划分 例如：

4、黄连素、抗生素、龙脑、砒霜,化学制药-综合性的应用学科,化药的起源、发展和内涵,起源晚于天然产物的应用。 发展过程：由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计。 分为发现阶段、发展阶段、设计阶段三个阶段。,-,19世纪末至20世纪30年代， 从动植物体中分离、纯化和测定了许多天然产物； 局限于对已知物质的研究，发现可能的药用价值成分。,发现阶段,-,20世纪30-60年代。 特点是合成药物的大量出现。 Domagk将白浪多息用于治疗细菌感染，开创了现代化学治疗的新时代。 合成了甾体药物、半合成抗生素、神经系统药物、肿瘤治疗药物等,发展阶段,设计阶段,20世纪60年代- 旧的药物研发

5、模式的困境 “反应停”事件 各种相关技术，尤其是生物技术的发展 要求科学地进行设计合理药物设计,沙利度胺于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。 西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。,药物发展各阶段的关系,药物发展各阶段关系图,化学制药技术的研究范围,研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科； 也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产

6、的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化。 化学制药工程师将化学制药技术研究的成果工程化。 路线过程优化工程化,化药技术的研究过程与内容,布洛芬 系非甾体类抗炎药 有解热、镇痛及抗炎作用 用于减轻和消除扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎及其他关节疾病而致的疼痛和炎症。,商用名：芬必得 通用名：布洛芬（Ibuprofen) 化学名：异丁苯丙酸 辅料包括：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮,如何用小分子的化工原料经合适的化学转化过程得到结构确定、质量符合要求的化学原料药？,化学药物生产工艺研究的过程,过程-过程优化工程化,布洛芬的合成路线文献报

7、道的有几大类，27条之多，可参照理想路线的标准逐一进行比较和评价。 实际有工业应用前景的仅有几条。 实际工业化生产的只有两条路线。,具体的药物生产工艺研究过程,最大的区别：投料量的大小和反应量的不同,1、确定的合成路线（包括选取起始的原料和反应条件） 2、合成的工艺问题（小试-中试-工业化研究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？ 3、设备及车间的问题（即怎样实现布洛芬的生产？）,化药技术研究的内容和步骤,路线过程优化工程化,本章核心内容,2.2 化学药物合成及工艺基本原理 2.3 药物的生产及工艺优化 2.4 化学制药设备及车间工艺设计,2.2 化学药物合成及工艺基本原理,合成路线设计的重要性

8、 著名有机合成家RBwoodward(1956)说：“在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，也有挑战，其中还可能有巨大的艺术”，作为有机合成的“艺术性”，就在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。,合成路线设计的基本要求,1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌握； 2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排列能运用自如； 3.“艺术”,药物合成路线设计的基本方法,追溯求源法( 逆合成分析法) E.J.Corey1964年创立 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过 程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法， 也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前 驱物质是什么，用什么反应得到。 如此继

9、续追溯求源直到最后是可能的化工原 料、中间体和其它易得的天然化合物为止。,药物合成路线的评价原则,反应步骤尽可能少； 每一步产率尽可能高； 反应条件尽可能温和； 中间及最终产物易分离纯化； 起始原料尽可能价廉易得、反应时间短,工艺技术路线的评价和选择,1 先进性原则 2 适应性原则 3 安全可靠性原则 4 法规适应性原则,化学制药分离工艺基本原理,1、机械分离非均相体系 过滤、沉降 2、传质分离均相体系有质量传递， a输送分离（速度分离） 超滤、反渗透、电泳等 b扩散分离（平衡分离） 蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换等。,2.3 药物的生产及工艺优化,2.3.1 概述 2.3.2 制药工

10、艺的小试研究 2.3.3 制药工艺的中试研究,药物生产工艺研究的过程,影响制药工艺水平的因素,1 、反应物的浓度与配料比 2 、溶剂 3 、催化剂 4 、能量的供给 5 、反应时间及反应终点的控制 6 、后处理 7 、产品的纯化和检验,研究反应条件的实验方法,单因素平行试验优选法 多因素正交设计优选法 均匀设计优选法 单纯形优化法,2.3.2制药工艺的小试研究内容,1.实验室研究阶段，尽快获得先导化合物及其衍生物 2.小量试制阶段 提出基本适合中试生产的合成路线 研究确定一条最佳合成工艺路线 用工业级原料代替化学试剂 原料和溶剂的回收套用 安全生产和环境卫生,2.3.3制药工艺的中试研究,1、

11、中试放大的作用 2、中试放大的研究内容 3、中试放大的方法 4、中试放大的要求,药物工艺路线须具有工业生产价值,中试放大的研究内容,1.生产工艺路线的复审 2.设备材质与型式的选择 3.搅拌器形式与搅拌速度的考查 4.反应条件的进一步研究 5.工艺流程与操作方法的确定 6.原辅材料和中间体的质量控制,中试放大的方法,经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法,中试放大的要求,符合GMP规范 美国规定，在新药申请时需提供原料药中试生产的资料，详细规定了各种必备的资料，需严格执行。 具体内容参见教材p27- 28,2.4.1 概述,2.4 化学制药设备及车间工艺设备,2.4.2 设备材料及防腐（自学）,2.4.3 制药反应设备,2.4.4 车间工艺设计,制药企业设备,机械设备,制药专用设备,化工设备,原料药生产,药物制剂生产,原料药的生产过程,2.4.3 制药反应设备,1）反应器基本理论 反应器的基本