第四章主要组织相容性复合体及其编码分子.ppt

1、第四章 主要组织相容性复合体 及其分子,教学内容,第一节 主要组织相容性复合体 第二节 MHC编码的分子 第三节 HLA与医学,教学目标 掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概念与功能 熟悉MHC-I和MHC-II的分布与功能,组织相容性：器官或组织移植时供者与受者之间相互接受、容纳的程度。 移植成功与否是由供者与受者细胞表面组织抗原和特异性决定的。 组织相容性（移植）抗原 : 位于个体细胞表面，代表个体特异性，能引起移植排斥反应的抗原。,第一节 概 述,组织相容性抗原系统,主要组织相容性抗原（MHA）,次要组织相容性抗原,引起强烈而迅速 排斥反应,引起弱而慢的排 斥反应,第一节 概 述,主要

2、组织相容性复合体（MHC）： 编码主要组织相容性抗原的基因群。 由其编码的细胞表面抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答反应、免疫调节有关。,人类MHA又称为人类白细胞抗原（HLA)。 HLA复合体：编码人类白细胞抗原或HLA抗原的基因群。,H-2 抗原：小鼠的MHC抗原,注意 MHC通常代表基因，而MHC分子或主要组织相容性抗原是基因编码产物 但专指某一动物时，MHC可同时代表基因和抗原，如小鼠MHC又称为H-2，既可代表鼠的MHC，也可指其编码分子。,第一节 主要组织相容性复合体,人类MHC又称HLA复合体，是一组紧密连锁的 基因群。结构十分复杂。 在染色体上的定位： 位于人第6号染色体

3、短臂，全长约为3600kb，共224个基因座位。 H-2复合体位于小鼠第17号染色体。 基因分类：三类,一）MHC-I类基因 集中在远离着丝点的 一端，由近-远依次为B、C、A 三个座位，其产物称MHC-I类抗原（分子）。,一、MHC的基因结构,二）MHC-II类基因 位于近着丝点一端， 由近-远依次为DP、DQ、DR三个亚区，结构最复杂，其产物称MHC-II类抗原（分子）。,三）MHC-类基因 位于MHC-I类与II类基因之间，主要包括编码补体成分（C4、C2、B因子）、抗原加工提呈相关分子及炎症相关分子（肿瘤坏死因子、热休克蛋白）等免疫分子的基因。,二、MHC的遗传特征,一）高度多态性 多

4、态性：指MHC存在多个基因座，每个基因座上存在多个等位基因。对个体，染色体上任一基因座位最多只能有两个等位基因，它们分别来自父、母双方的同源染色体。而在随机婚配的群体中，同一基因座位可存在多个等位基因，编码多种基因产物的现象。 多态性反映了群体中不同个体同一基因座位上基因存在的差别。,1、多态性的产生 主要是多基因座、复等位基因的存在和基因共显性表达的结果。 （1）多基因座 基因座位 指各个基因在染色体上所占的位置。 等位基因 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因。 经典的MHC-类基因有A、B、C三个座位；经典MHC-类基因有DP、DQ、 DR三个亚区。,1、多态性的产生 （1）多基因座

5、（2）复等位基因 在群体中，位于同一基因座的不同基因系列。 MHC的每一基因座位均存在众多的复等位基因，是形成MHC基因多态性的根本原因。 （3）共显性 一对等位基因均显性表达。 HLA复合体上每一对等位基因均为共显性基因，均能编码表达特异性HLA抗原分子。 共显性表达极大地增加了人群中 HLA表达的多样性，此为HLA表型 多态性的重要原因。,多态性现象,复等位基因,同源染色体 等位基因,A （6#）,B （6#）,共显性表达,除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。,A1,A2,B8,B35,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,个体A,B,个体B,HLA 分子

6、：A2， A10， B40，B16,2、多态性的意义 （1）赋予种群适应多变环境的能力。 （2）调控机体免疫应答的能力。（使不同个体对特定抗原的应答能力存在差异） （3）个体的终身遗传标志。（个体识别及亲缘鉴定） （4）寻找同种器官移植供体的依据。 依据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。 在中国人群中，非血缘关系HLA配型的概率是1/400 1/10，000，在较为罕见的HLA型中，配型的概率只有几万甚至几十万分之一。,二）单元型遗传 单元型： HLA基因在一条染色体上的组合 。单元型遗传：在遗传过程中，HLA复合体是以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。 子女

7、的HLA单元型一条来自父亲，一条来自母亲。 因此，亲代与子代之间必有一个单元型相同，也只能有一个单元型相同。,二）单元型遗传 同胞之间HLA单元型的型别存在3种可能：两个单元型完全相同的几率为25%； 两个单元型完全不同的几率为25%； 有一个单元型相同的几率为50%。 基因型：由两个同源单元型组成，其编码产物为表型 。,三）连锁不平衡,指两个基因座位上的某些等位基因，同时出现在一条染色体上的实际频率与随机出现的频率之间的差异。 HLA复合体各等位基因在群体遗传中都有各自的基因频率。 基因频率：群体中某一特定等位基因与该基因座中全部基因总和的比例。 单元型基因并非随机组合，而是某些基因总是较多

8、地一起出现，而某些基因又较少在一起出现，表现出连锁不平衡。,第二节 MHC编码的分子,由MHC编码的蛋白分子称为MHC分子或MHC抗原，在人类也称为人类白细胞抗原（HLA）,一、MHC分子的分布 MHC-I类分子：分布于体内所有有核细胞（含血小板、网织红细胞）表面。 淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织。 成熟的红细胞一般不表达。,一、MHC分子的分布 MHC-II类分子：主要分布于抗原呈递细胞（单核-巨噬细胞、树突状细胞、B细胞）、活化T细胞表面。 MHC-类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子。包括补体成分（如C2、C4、B因子）、肿瘤

9、坏死因子（TNF）、热休克蛋白（HSP）等。,MHC分子的分布,MHC-I表达于： 所有有核细胞 血小板 网织红细胞 不表达于： 神经细胞 成熟的红细胞 滋养层细胞,MHC-II表达于： 免疫细胞，包括 B细胞 巨噬细胞 树突状细胞 胸腺上皮细胞 血管内皮细胞 活化的T细胞,二、 MHC分子的结构,二、 MHC分子的结构,一、HLA的结构 一）HLA-I类抗原（分子） 由重链（）和轻链（）组 成的异源二聚体。 链由HLA-I类基因区编码。 链由第15号染色体的基因编码，又称2微球蛋白（ 2 m）。 链以非共价键与链结合，对于 HLA-I类抗原上的稳定表达十分 重要。 重链（）共形成5个结构域，

10、即 3个细胞外结构域（1、2、3）1个跨膜区和1个胞内区。,HLA-I类抗原分为4个功能区： 1）肽结合区：由远端的1、2功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列的变化大。沟槽内可容纳8-12个氨基酸残基组成的抗原短肽。 2）免疫球蛋白样区：由3与2 m共同组成，3与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD8分子识别结合。 3）跨膜区：约含25个氨基酸残基，组成螺旋穿过脂质双分子层。 4）胞内区：参与细胞内外信号传递。,（二） HLA-II类抗原（分子）,由、链以非共价键构成的异二聚体。 链由HLA-类基因A座位编码；链由HLA-类基因B座位编码。 HLA-类抗原的链和链各自均有4个结构域，即位

11、于细胞膜外的2个功能区（1，2和1，2）、1个跨膜区和1个胞内区。,HLA-类抗原可分为4个功能区： 1）肽结合区：由远端的1、1功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列主变化大。由于两条链的末端是开放的，故沟槽内可容纳 (13-18个）的氨基酸残基组成的抗原肽。 2）免疫球蛋白样区：由2、2共同组成，两者均与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD4分子识别结合。 3）跨膜区：两条链借此结构将HLA-类抗原结合锚定在细胞膜上。 4）胞内区：参与细胞内、外信号的传递。,三、MHC分子的免疫功能 （一）参与加工呈递抗原 MHC-I类分子参与对内源性抗原的处理与提呈。 内源性抗原肽与靶细胞内的MHC

12、-I类分子结合，形成内源性抗原肽- MHC-I分子复合物，表达于靶细胞表面，提呈给CD8+T细胞。 MHC- II类分子参与外源性抗原的处理与提呈。 外源性抗原与APC内MHC- II类分子结合，形成外源性抗原肽- MHC- II类分子复合物，表达于APC表面，提呈给CD4+T细胞。,1、,合成,进入,分泌小泡,抗原肽-MHC类分子复合物,转运体,加工、修饰,抗原肽-MHCI类分子复合物,分泌小泡,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。,（二）参与T细胞限制性识别 1、MHC限制性：T细胞抗原受体（TCR）在识别抗原肽的同时，还需识别抗原肽结合的同基因型MHC分子的现象。

13、即具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。 CD8+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHC-I分子，称为MHC-I类限制性； CD4+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHC-分子，称为MHC-类限制性。,（二）参与免疫应答的调节 1、MHC分子、抗原肽、TCR 在呈递细胞或靶细胞与T细胞表面之间形成三元体结构，MHC-I、 II类分子分别识别并结合表面的CD8、CD4分子，以稳定此三元体结构，使免疫应答能够启动。 2、 MHC限制性：免疫细胞相互作用时，只有当双方的MHC分子一致时，免疫过程才能发生的现象。 Tc-靶细胞 Th-B细胞,2、约束免疫细胞之间的相互作用MHC限制性,（三）参与

14、T细胞分化及自身耐受的建立 T细胞必须在胸腺中经过阳性选择和阴性选择才能发育为成熟的T细胞，MHC分子参与这两种选择。 1、阳性选择：CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHC-II 或MHC-I类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择。 T细胞通过阳性选择获得MHC限制性。,（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立 2、阴性选择：经阳性选择的T细胞与APC表面的自身抗原肽-MHC分子复合物结合，被激活后发生凋亡或失能；未与自身抗原肽-MHC分子复合物结合的单阳性细胞才能继续发育为成熟的T细胞，此为阴性选择。 T细胞通过阴性选择获得对自身抗原的耐受性。

15、,（四）参与免疫应答的调节 MHC通过抗原提呈、MHC的限制性、参与T细胞分化发育和活化、建立自身耐受等诸多环节调节、影响免疫应答。,第三节 HLA与医学,一、 HLA与器官移植 同种异体器官移植成败很大程度上取决于供者和受者之间HLA的型别的匹配程度。即组织相容的程度。HLA是诱导移植排斥反应的主要抗原。 通常移植物存活率由高到低的顺序是： 同卵双胞胎同胞亲属无血缘关系个体,在肾脏移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。 在骨髓移植中，为了预防移植物抗宿主病，保证移植的成功，一般选择HLA完全相同者作为供者。 目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到

16、90100%、7075%、8090%，5年成活率已达到8090%、6065%、5060%。 建立扩大骨髓库和脐血库，可扩大在无亲缘人群个体间寻找合适供体的配型范围，提高适配率。,二、HLA异常表达和临床疾病 1、HLA-I类分子异常表达 许多肿瘤细胞表面HLA-I类分子表达减弱或缺失，以致不能有效激活CD8+Tc细胞，使肿瘤细胞容易逃避免疫监视。,2、HLA- II类分子异常表达 某些自身免疫病的靶细胞，可异常表达HLA- II类分子，将自身抗原提呈给免疫细胞，从而出现异常的自身免疫应答，导致自身免疫病。 如I型糖尿病患者的胰岛细胞有HLA- II类分子异常表达。,三、HLA与疾病的关联 HL

17、A基因是第一个被发现与疾病有明确关系的遗传系统。已发现50多种人类疾病与HLA相关。如强直性脊柱炎患者90以上携带HLA-B27基因。而正常人群携带者仅约9%。 25%胰岛素依赖性糖尿病患者携带HLA-DR3/DR4. 分析HLA有助于某些疾病的诊断和发病机制的研究。 带有某种HLA型别不代表一定会患病。,ankylosing spondylitis (B27),强直性脊柱炎,Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa(DR3),四、HLA与法医学 由于HLA复合体具有高度多态性，所以在无血缘关系的人群中，HLA表型完全相同的几率几乎为零。 每个人的HLA基因

18、型和表型出生后即已确立，并伴随终生。 HLA分型技术已成为法医学识别个体特异性遗传标志的重要手段。 HLA分型可作为亲子鉴定和个体识别的依据。,二倍体（diploid）,生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。,a d b d c b c a,1 2 3 4,五、HLA与输血反应 非溶血性输血反应：临床发现多次接受输血的患者可发生发热、白细胞减少、荨麻疹等。 原因：患者在多次接受输血后，体内产生抗白细胞和抗血小板HLA的抗体，从而发生因白细胞或血小板受到破坏而引起的输血反应。供者血液中含有高效价的此类抗体，也可引起输血反应。 因此，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者或不含HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。,1MHCI类分子的