华法林的正确使用及肾病患者使用华法林

1、华法林的正确使用及肾病患者使用华法林,1,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,2,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,主要内容,3,4,华法林曾经的“毒药”,5,凝血因子 ,药理作用机制,活性 结合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相对抵抗,对抗维生素K,6,华法林疗效的

2、个体差异大,7,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,8,与华法林相互作用的食物和药物,9,与华法林相互作用的食物和药物,10,华法林的个体差异,基因多态性 已经商品化的CYP2C9和 VKORC1 药物和食物 不是禁忌证 需要调整剂量和加强监测,11,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,12,初始剂量,13,治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整

3、剂量会使INR波动。 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。 INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。,剂量调整,14,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,15,抗凝强度的监测,INR = 病人PT值（积）/正常PT均值（积） ISI 经过ISI校正后，不同实验室的结果可比 ISI代表当地实验室凝

4、血活酶的国际敏感指数，ISI反应了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。,16,INR最佳范围,INR,临床事件,抗凝,出血,药物,药物,2.0 to 3.0,治疗窗,17,ACCP华法林治疗和管理指南,华法林的监测频率,18,华法林的禁忌证,下列情况下暂不宜应用华法林治疗： 围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 明显肝肾功能损害 中重度高血压（血压160/100 mmHg） 凝血功能障碍伴有出血倾向 活动性消化性溃疡 妊娠 其他出血性疾病,19,如何处理出血？,较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/ 8。 明显出血：如鼻衄

5、、血尿可停用华法林1一2天。 严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝。 危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。,20,INR异常升高的处理建议,21,华法林基因检测技术,22,华法林基因检测技术,23,项目优点： 快速调整剂量，减少初次用药过于频繁的抽血,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,24,静脉血栓栓塞症 （VTE）,深静脉血栓 （DVT）,肺栓塞 （PE）,动脉血栓,

6、肾病综合征并发血栓,80%的PE有DVT,50%DVT有无症状PE,NS血栓的发生率,荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14.0% 膜性肾病并发RVT：30% 45%,Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28,最新研究：膜性肾病VTE发生率,100例MN伴NS，CT血管成像 36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%,李世军等，CNDT,2012;21:29,平均每例2.2处血栓,不同病因NS血栓的部位,张庆燕等，CNDT,2010;19:413； 张炯，CNDT,2010;19:401,

7、并发VTE的常见肾脏病,原发性 膜性肾病（MN） 局性节段肾小球硬化（FSGS） 微小病变（MCN） 膜增殖性肾炎（MPGN） IgA肾病（IgAN）,继发性 抗磷酯抗体综合征 狼疮性肾炎 糖尿病肾脏 肾脏淀粉样变 溶血尿毒症综合征 坏死性血管炎,NS血栓的诊断：提高警惕,NS患者均需评估血栓风险和可能性 血栓高风险患者： 超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN 严重NS：Alb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症 NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿 血浆AT III低下（20ug/dl） 磷脂抗体阳性或有血栓史 应常规监测D-二聚体，如升高应作血栓筛查,NS伴以下症状应高度

8、考虑血栓： 一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT） 双侧肢体周径不对称（深静脉血栓） 不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE） 动脉缺血症状 D-二聚体升高（0.5mg/L）,NS并发血栓的抗凝治疗原则,抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓 疑诊VTE，即应给予抗凝 首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素） 推荐24h内开始口服华法林 监测凝血指标，确保抗凝有效 足够疗程：至少3-6m，直至NS缓解 去除诱因及原发病的治疗,内科住院患者VTE预防的中国专家建议 American College of Chest Physician Eviden

9、ce-based Clinical Practice Guideline(8th Ed),低分子肝素抗凝治疗方案,那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid; 或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射 使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml 手术或肾活检24h后可使用LMWH 推荐24h内开始口服华法令,肝素抗凝方案,肝素静脉注射：80U/Kg,或5000U IV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入 APTT延长1.5-2.5倍,肝素类药物的局限性,需皮下或静脉注射给药 肝素诱导的血小板减少症（HIT） 长期应用有导致骨质疏松的风险 NS时血ATIII明显下降时，

10、抗凝疗效降低,华法林使用方案,指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开始，视INR值调整剂量 治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后（连续2天），可停用LMWH CYP2C9和V KORC1的多态性造成华法林剂量个体差异大 可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗,华法林治疗凝血功能监测,INR未达标前应每天监测INR，连续2天INR稳定在23后，每周监测2-3次持续1-2周 如果结果稳定可再减少监测次数 INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR,一些抗生素增加华法林使用者的严重出血事件风险,2014年7

11、月，发表在Am J Med的一项研究证实，同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低出血风险。 方法：2002年10月1日2008年9月1日期间有不间断接受华法林治疗30天的情况。应用Cox成比例风险回归测量了抗生素使用30天内的出血事件的风险，并对人口特征、并发症和使用的其他能与华法林产生相互作用的药物进行了校正。 结果：总共22272名患者符合入组标准，其中的14078人使用高风险抗生素，8194人使用低风险抗生素。高风险和低风险抗生素中分别出现了93个和36个出血事件。使用高风险抗生素（风险比HR，1.48；95% CI，1.002.19）和

12、阿奇霉素（HR，1.93；95% CI，1.133.30）与首要诊断为出血事件风险的增加有关。首要诊断或次要诊断中，TMP/SMX（HR，2.09；95% CI，1.453.02）、环丙沙星（HR，1.87；95% CI，1.422.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95% CI，1.222.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95% CI，1.162.33）、克拉霉素（HR，2.40；95% CI，1.164.94）与严重出血事件相关。国际标准化比值（INR）改变常见；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并处方的314天内进行INR监测的患者的严重出血事件风险降低（HR，0.61；

13、95% CI，0.420.88）。 结论：同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低该风险。,38,结 论,华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用 小剂量起始，逐渐增加剂量 规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全 抗凝治疗同时应避免出血并发症 华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选 新型口服抗凝药物可以部分替代华法林,39,40,警惕华法林易导致肾损害,慢性肾脏疾病(CKD)患者具有一个相对较高的血栓栓塞性疾病风险。此外，长期服用华法林患者在往往有多种合并症，使他们具有患肾脏病的风险。因此，华法林是CKD患者的常用药物。过度抗凝有明显的风险，最多见、

14、最严重的是出血，出血并发症在CKD患者中更常见，CKD患者抗凝发生出血的几率通常是普通患者的2倍。 在CKD患者中，严格遵循华法林狭窄的适应症更加困难。很明显，过度抗凝造成的容量性失血可以导致急性肾损伤(AKI)。传统上认为单独使用华法林并非是引起的肾损伤的原因。然而，最近一些华法林导致AKI的报道改变了这种观点，这种现象被称为“华法林相关肾病”(WRN)。,41,美国一项研究显示，在高危患者中，华法林相关肾病(WRN)是使用华法林治疗中的常见并发症，慢性肾脏病(CKD)可使WRN发生风险加倍。论文发表于国际肾脏kidney International, 2011, 80(2):181杂志。

15、研究纳入接受华法林治疗的患者15258例，其中凝血酶原国际标准化比率(INR)3（有研究表明，CKD患者使用华法林是，INR3与血清肌酐快速升高级CKD快速进展相关)者4006例，检测患者的血清肌酐水平，以评估华法林是否亦可引起非CKD患者发生WRN、相关危险因素及转归。若INR3后的1周内血清肌酐水平升高超过26.5 umol/L，则可定义为WRN。 结果为，在上述队列中，WRN的总发生率为20.5%；其中，在CKD和非CKD患者中的发生率分别为33.0%和16.5%。除CKD外，已发生WRN的危险因素有年龄、糖尿病、高血压和心血管疾病。WRN患者的1年死亡风险较无WRN者增加65.1%(两组死亡率分别为31.1%和18.9%)。,慢性肾病患者使用华法林,2015年5月，发表于Am J Kidney Dis的一篇文章 背景：慢性肾疾病患者中，抗凝管理非常困难，频繁的超过治疗范围的