药物化学-镇静催眠抗癫痫

1、中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,Central Nervous System Drugs,第五章 镇静催眠药和抗癫痫药 第六章 精神神经疾病治疗药 第七章 镇痛药,内容包括：,第五章 镇静催眠药和抗癫痫药,Sedative-Hypnotics 熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系 2. 掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线 3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,抗癫痫药物分类（化学结构）,中枢抑制作用 环内酰脲类 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥 乙

2、内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 其它类 GABA类似物 卤加比 脂肪羧酸类 丙戊酸钠,（一）基本结构通式： 巴比妥酸的5，5-双取代衍生物 环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。,一、巴比妥类,环丙二酰脲衍生物 5位双取代,（一）基本结构通式：,结构特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构,（二）常见巴比妥类药物（分类）,长时 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 镇静、催眠、抗癫痫 中时 异戊巴比妥 环己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 短时 司可巴比

3、妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 超短时 海索巴比妥 硫喷妥钠 t1/2 数分钟 催眠、静脉麻醉,1. 长时 612h,镇静 催眠 抗癫痫,（二）常见巴比妥类药物（分类）,镇静 催眠 麻醉前给药,2. 中时 46h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,3. 短时 23h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,4. 超短时 1h左右,（二）常见巴比妥类药物（分类）,(三) 构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 作用时间的长短体内的代谢过程,1）解离度与

4、药效的关系：,在生理pH下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,药物发挥作用应有适当的解离度,1）解离度与药效的关系：,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 。 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02,1）解离度与药效的关系：,为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,什么是脂水分配系数？,脂溶性和

5、水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,2）脂水分配系数与药效的关系：,2）脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,药物固体制剂,药物溶液（水液）,药物溶液（血浆）,崩解、溶解,脂质膜,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,2）脂水分配系数与药效的关系：,2）脂水分配系数与药效的关系：,硫喷妥（Thiopental Sodiu

6、m）,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥，起效快 速效、短效全麻药,代谢难易与药物持续作用时间,代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,3）5位取代基对药效的影响：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 支链或不饱和时，作用时间短,(三) 构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 作用时间的长短 5位上的两个取代基在体内的代谢快慢,构效关系小结,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关 作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关,1）5位双取代

7、基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好； 2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,1、弱酸性： 烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水； 异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；,（四）化学性质,2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,（四）化学性质,(五) 巴比妥类药物的合成通法,以丙二

8、酸二乙酯为原料,R1,R2不同时，先引入较大取代基,(五) 巴比妥类药物的合成通法,R1,R2不同时，先引入较大取代基,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,使用受限,（六）临床应用,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。,巴比妥类药物内容小结,基本结构 分类 构效关系 理化性质 合成通法,1、为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？ 2、试从药物的不稳定性角度思考，为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。 3、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平,思考题,抗癫痫药

9、物分类（化学结构）,环内酰脲类 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 其它类 GABA类似物 卤加比 脂肪羧酸类 丙戊酸钠,二、巴比妥类同型物,苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨

10、试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和代谢动力学”的特点,四）作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,卡马西平 carbamazepine，CBZ,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,三、二苯并氮杂卓类,二） 化学命名 5H-二苯并b, f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 一个确定为基本环，另一个为附加环 1、基本环的选择原则： （1）含N原子的为基本环 （2）无N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O、S、P （3）含杂原子多

11、的为基本环 （4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,二） 化学命名 5H-二苯并b, f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 1）基本环各边按顺序标以a,b,c。 2）附加环各原子按顺序标以1，2，3.。 3）附加环并附加环数字-基本环字母基本环,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,举例：,三）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物,变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。 干燥保存。,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,四）代谢 在肝脏广泛代谢 1

12、0，11位环氧化物也具有抗癫痫活性10,11-环氧卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,74,五） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,相关药物,卡马西平10位引入羰基，得到奥卡西平 奥卡西平的耐受性更好,三、二苯并氮杂卓类,三、二苯并氮杂卓类,GABA体内生物合成及代谢,四、GABA 类似物,谷氨酸,谷氨酸 脱羧酶,GAGB氨基转移酶,琥珀酸半醛,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin 顽固型癫痫，伴智障型癫痫,四、GABA 类似物,拟GABA药物,卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin 抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,四、GABA 类似物,卤加比 halogabide,结构特点： 载体联结前药。二苯基亚甲基增加药物的脂溶性，更