从最新指南看抗血小板药物的使用参考幻灯片.ppt

1、从2007年NSTE-ACS指南看 抗血小板治疗的进展,上海复旦大学附属中山医院心内科 葛均波,继2002年 ACC/AHA 和 ESC 分别发表关于NSTE-ACS 的治疗指南以来，NSTE-ACS的诊治有多项进展,2007年6月European Heart Journal发表 “ ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS ”,2007年8月Circulation刊登 “ ACC/AHA Guidelines for the Management of UA/NSTEMI ”,新指南特别强调抗血小板治疗，为什么？,Libby P. Circ

2、2001;104:365,介入 / 溶栓治疗 抗血小板 肝素 / LMWH Beta受体阻滞剂,改善生活方式 控制危险因素 抗血小板 他汀类,控制危险因素 抗血小板 Beta受体阻滞剂 ACEI 他汀类,一级预防,ACS急性期处理,二级预防,ACS的病理生理学不同的血栓、不同的临床表现,Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46,脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力,Mural 血栓(UA / NSTEMI),阻塞性血栓( STEMI ),斑块,破裂

3、,血栓,动脉粥样硬化血栓形成,不同的血栓、不同的临床结局,Platelet Activation,Thrombus,Injury,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子,Anti -ischaemic agents - Beta blockers - Nitrates - CCB Anti coagulants UFH or LMWHs Fondaparinux Bivalirudin Anti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa I

4、nhibitors Revascularisation - Urgent PCI - Early PCI - No / elective PCI,新指南特别强调双重抗血小板治疗，为什么？,波立维和阿司匹林之间的作用互补,COX, 环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2,Schafer AI Am J Med 1996;101:199209,波立维,GP IIb/IIIa 纤维蛋白原受体,胶原 凝血酶 血栓素A2,激活,4个随机研究的Meta分析： 死亡/心梗相对降低 53,Theroux P, et al. N Engl J Med 1988;319:11051111. T

5、heroux P, et al. Circulation 1993;88:20452048. Cairns JA, et al. Can J Cardiol 1989;5:239246. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186 ECS NSTEACS guideline 2007.,NSTE- ACS的双重抗血小板治疗 -为什么要用阿司匹林？阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率,2007年ESC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议,I IIa IIb III,如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林， 起

6、始负荷剂量160-325 mg (非肠溶) ， 长期维持剂量为75100 mg,A,2007年AHA/ACC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议,I IIa IIb III,A,患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天， 如无禁忌，应长期服用,NSTE- ACS的双重抗血小板治疗 -为什么要用氯吡格雷？试验依据！,NSTE-ACS,STE-ACS,非介入治疗,PCI,溶栓治疗,Antithrombotic Trialists Collaboration CURE,Antithrombotic Trialists Collaboration CLASSICS PCI- CURE CREDO

7、ARMYDA 2 ISAR REACT ISAR SWEET BASKET- LATE,保守治疗,Antithrombotic Trialists Collaboration CLARITY COMMIT,Antithrombotic Trialists Collaboration COMMIT,非介入治疗,两联抗血小板治疗是所有NSTE-ACS患者的基础治疗,什么病人使用？ 何时开始使用？ 负荷剂量？ 持续用药的时间？ 特殊情况的建议：如外科手术、停药、与他汀类合用、血小板抑制率的检测等等,2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确！,2007年NSTE-ACS指南对氯吡

8、格雷的推荐 什么病人使用？,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量，以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,I IIa IIb III,B,A,A,如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。

9、 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,新指南对保守治疗ACS患者的双重抗血小板治疗也做了有力推荐，为什么？,与采用侵入治疗（PCI和CABG）的患者相比，内科治疗的患者得到最少的有循证医学证据的药物治疗,Benjamin A. et al. Am J Cardiol 2007;99:12121215,与采用侵入治疗（PCI和CABG）的患者相比，内科治疗的患者得到最少的有循证医学证据的药物治疗,Benjamin A. et al. Am J Cardiol 2007;99:1212

10、1215,新指南对保守治疗ACS患者的双重抗血小板治疗也做了有力推荐，为什么？,研究设计,安慰剂 1 片每日一次(6250例患者),9月随访,12 月或最后随访,3月随访,出院随访,1 月随访,非ST段抬高的急性冠脉综合征,R,N 12,500 28 个国家,双盲治疗312个月,阿司匹林 75325 mg,波立维75 mg每日一次(6250例患者),阿司匹林 75325 mg,第一天,6月随访,波立维 300 mg 负荷剂量,R,安慰剂负荷剂量,R=随机分组,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041,氯吡格雷显著降低NSTE-A

11、CS患者的死亡/心梗/卒中发生率,NEJM 2001; 345: 494,12,563 例,RRR 20%, p0.001,氯吡格雷 + ASA (9.3%),安慰剂 + ASA (11.4%),死亡、心梗和卒中,随访时间 （月）,0,3,6,9,12,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,采用保守治疗的NSTEMI/UA患者与采用介入治疗的患者使用氯吡格雷治疗的获益一致,Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.,0.20 0.15 0.10 0.05 0.0,0100200300,Placebo,Clop

12、idogrel,RR: 0.80 (0.69-0.92),药物治疗,随访时间 (天),累积风险 (%),0.20 0.15 0.10 0.05 0.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.82 (0.69-0.96),血运重建,0.20 0.15 0.10 0.05 0.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.72 (0.57-0.90),PCI,0.20 0.15 0.10 0.05 0.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.89 (0.71-1.11),CABG,随访时间 (

13、天),累积风险 (%),* 主要终点事件:死亡/MI/卒中,N=7985,N=2658,N=2072,N=4577,2007年NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐 何时开始使用？,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量，以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,I IIa IIb III,B,A,A,如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治

14、疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,事件发生率,随机分组后时间 （小时）,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,RR= 0.66,p,=0.003,Placebo+ ASA 2.1,Clopidogrel+ASA 1.4,新指南推荐尽

15、早使用氯吡格雷,为什么？ 氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在24小时内就显现,34% RRR,Yusuf S. Circulation 2003;107:966,* 随机分组后24小时内的CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件发生率,氯吡格雷减少PCI术前的终点事件发生,* 从随机分组至PCI术前(平均6天)内的终点事件( 心血管死亡/心梗/卒中)的 相对危险度下降 Sabatine MS et al. JAMA, 2005;294:1224-1232,入院时立即给予氯吡格雷和溶栓治疗 部分患者随后进行补救或择期PCI，入院至PCI中位时间为6天,新指南为推荐尽早使用氯吡格雷，为什么？,PCI-,新

16、指南推荐尽早使用氯吡格雷，为什么？ PCI前3-24小时氯吡格雷 300mg预处理 给予负荷剂量的时间越早，受益越大,UTVR: 紧急目标血管血运重建,Steinhubl S, et al. JAMA, 2002 288 2411 2420, JACC 2006; 47:939-943,38.6 % RRR p = 0.05,10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,5.8%,8.3%,7.9%,随机化后天数,0,7,14,21,28,死亡/心梗/UTVR(%),无波立维预处理,提前3-6小时给予负荷剂量,提前6-24 小时给予负荷剂量,58.8 % RRR p = 0.0028,2007

17、年NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐 用多大负荷剂量？,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量，以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,I IIa IIb III,B,A,A,如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP

18、 IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,高负荷剂量600mg明显降低主要终点事件率 ARMYDA-2 Trial,死亡、心梗及靶血管血运重建%,255例SA / NSTE-ACAS病人，随机分组， PCI 术前4-8小时分别给300mg 或600mg 氯吡格雷负荷剂量；比较30天死亡/MI/靶血管重建，,Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106,P 0.05 vs. 300 mg LD,ALBION

19、研究： 高负荷剂量氯吡格雷起效更快,103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗 比较最大血小板抑制 (5 M ADP)率和起效时间,时间 (小时),(%) 抑制率,300 mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间,Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:931-938.,600900 mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间,用多大负荷剂量？Meta分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好,高负荷剂量,标准负荷剂量,研究项目,高负荷剂量更好,OR,标准负荷剂量更好,评价终点：1个月内的心血管死亡 / M

20、I,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷， 再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月,A,I IIa IIb III,B,A,采用保守治疗患者，应使用氯吡格雷维持剂量75mg/天至少持续1个月，最好持续1年 置入BMS的患者，阿司匹林162325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75162mg. 氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。 所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。,B,2007年NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐 使用多长时间？,新指南推荐长期使用氯吡格雷，为什么？氯

21、吡格雷+ASA改善保守治疗ACS预后的作用的近期和远期都存在,氯吡格雷阿司匹林,安慰剂阿司匹林,Courtesy G Montalescot,CREDO研究证实：BMS 后使用氯吡格雷 1 年 可明显减少严重缺血事件的发生,氯吡格雷*,安慰剂*#,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,* On top of standard therapy including ASA # All patients received 氯吡格雷 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S, et al. JAMA, Nove

22、mber 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,受益随着时间增加,已接受良好治疗的病人,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡 / MI (%),TVR (%),随访 (月),BMS,BMS,DES,DES,P=0.06,P=0.02,A,B,早期（6个月）停用氯吡格雷后 DES 的死亡/MI增加 BASKET-LATE,随访 (月),*

23、TVR因再狭窄的靶血管血运重建,J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8,Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179),药物支架后长期（12个月）应用氯吡格雷的临床效益,DES + 氯吡格雷12个月(n=276),0%,-3.5% P=0.004,3.5%,药物洗脱支架,使用氯吡格雷 未使用氯吡格雷,裸金属支架,使用氯吡格雷 未使用氯吡格雷,累计事件率,月,在术后12个月无事件的病人中，至少使用波立维12个月的患者（252例） 24个月死亡率明显低于未使用波立维不足12个月

24、的DES（276例）患者,DES + 氯吡格雷12个月(n=252),I IIa IIb III,不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷） 由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前5天停药。 除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/ 植入何种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的时间窗）作慎重考量 氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用,C,C,C,B,2007年NST

25、E-ACS指南对氯吡格雷的推荐 关于停药？,氯吡格雷使用的特殊问题？ - 停药？ ACS患者出院后抗血小板治疗情况,TRADE 中期报告，2007,不能坚持治疗的原因：穷,Bertrand. In press.,- 氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月,氯吡格雷 安慰剂,CURE试验中退出研究的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失,新指南为什么不主张早期停药？,不能坚持治疗的原因：怕 -怕出血 -怕影响手术 -怕干扰他汀使用,ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,A New Concept is Born 1. Bleed

26、ing carries a high risk of death , MI and stroke 2. Rate of major bleeding is as high as the rate of death at the acute phase of NSTEE- -ACS 3. Prevention of bleeding is equally as important as prevention of ischemic events and results in a significant risk reduction for death, MI and stroke 4. Risk

27、 stratification for bleeding should be part of the decision making process,出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险 大出血的发生率与NSTE-ACS急性期的死亡率一样高 预防出血与预防缺血事件同等 重要，可以明显减少死亡， 心肌梗塞和卒中的风险 4. 对出血风险的评价应该成为 治疗决策的一个重要组成部分,Bleeding risk,Thrombotic risk,Yusuf Circulation 2003;107:966,增加的危及生命的出血例数,减少的事件数 （心血管死亡/心梗/卒中）,随访时间（月）,氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险,预防或增加的事件数（每10000 例),* 氯吡格雷每治疗1000例,中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响,全组存活率%,1.0 0.95 0.9 0.85 0.8,0 60 120 180