第三章-酰化反应.ppt

1、酰 化 反 应 Acylation Reaction,酰化反应的定义,在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应。,酰化剂,被酰化物,产物,Y =,C 烃,N 胺,O 醇,S 硫醇,酮（醛）,酰胺,硫醇酯,酯,酰化剂,Z =,X 酰卤（酰氯、酰溴）,酸酐,OH 羧酸,OR 酯,NH2,NHR,NR2,酰胺, 酰基作为药效基团 改变药物的理化性质、降低毒副作用、改善药物的体内代谢、提高疗效等 羟基、胺基等基团的保护,用途,第一节 酰化反应机理（亲电）,（1）单分子历程,酰化剂为酰卤、酸酐等强酰化剂时，反应趋向单分子历程,（2）双分子历程-加成消去,羧酸、羧酸酯和酰胺的酰

2、化反应按该历程进行,（3）酰化剂酰化能力强弱顺序,常见酰化剂酰化能力强弱顺序,(A) 羰基碳原子的正电性越强，酰化能力越强,能力与其共轭酸HZ的酸性相一致。,(B) Z的离去能力越强酰化能力越强。Z的离去,(C) R1的空间位阻（取代基体积）越大，酰化,能力越弱,（4）被酰化物的活性,被酰化物的亲核性越强越易被酰化,亲核性,碱性 碱性越强，亲核性越强 RNH2ROHRH,空间位阻 位阻越小，亲核性越强,第二节 氧原子上的酰化反应,一、醇的O-酰化反应,1. 羧酸为酰化剂（酯化反应 ）,（1）反应通式,催化剂包括质子酸或Lewis酸；溶剂包括醇类、醚类、卤代烃类等。,（2） 反应机理,提高收率：

3、(1)增加反应物浓度；(2)不断蒸出反应产物之一 ；(3)添加脱水剂或分子筛除水。,（3） 影响因素, 羧酸结构的影响,i 诱导效应的影响 羰基的位有吸电子基团的羧酸位无吸电子基团的羧酸,ii 共轭效应的影响,不饱和脂肪羧酸、芳香酸的酸性强于相应的饱和脂肪羧酸,iii 立体效应,与羧基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应。, 醇结构的影响,i. 立体效应,与醇羟基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应，反之，与醇羟基相连的取代基体积越小，越有利于酰化反应。,立体影响因素:甲醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇、苄醇,叔醇、烯丙醇、苄醇在酸性条件下容易脱去羟基，形成碳正离子。,ii. 电子效应的影响,醇羟基

4、的位连有吸电子基团时，通过吸电子效应使醇羟基氧原子上的电子云密度降低，从而减弱醇的亲核性，降低活性。 苄醇和烯丙醇分子中存在p-共轭体系，亦使醇的亲核性减弱，降低活性。, 催化剂的影响,i. 用来提高羧酸反应活性的催化剂,(a) 质子酸,(b) Lewis酸,(c) Vesley法 以强酸型离子交换树脂加硫酸钙为催化剂 特点：催化能力强，收率高，条件温和,(d) DCC法,N,N-二环己基碳二亚胺,N,N-dicyclohexylcarbodiimide,例：,ii. Mitsunobu 反应,构型反转,只能从背面进攻 三苯膦的空间位阻,例：,可以对光学活性的仲醇进行构型的转化,(4) 应用特

5、点 伯醇酯的制备, 仲醇酯的制备,薄荷醇, 叔醇酯的制备, 内酯的制备,同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，两者的位置合适（可以形成稳定的环）可以分子内酰化成内酯,分子内反应优先于分子间反应,2. 羧酸酯为酰化剂,(1)反应通式,(酯交换),（2） 反应机理, 酸催化,增强羧酸酯的活性, 碱催化,增强了醇的亲核性,增强醇的活性,（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 ii. R1基团的影响 R1OH酸性越强，其离去能力越强。酯的酰化能力越强。 体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯更常用。空间位阻效应，沸点低。,醇结构的影响 醇作为被酰化物，其影响与前面所讲的

6、被酰化物活性影响因素一致,（4）应用特点 羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。,i. 羧酸硫醇酯：,活性酯的应用,（30）,可用于大环内酯类、内酰胺类化合物的合成,ii. 羧酸吡啶酯,iii. 羧酸三硝基苯酯,3. 酸酐为酰化剂,（1） 反应通式,可用于酚羟基或空间位阻比较大的醇羟基的酰化。,（2）反应机理, 质子酸催化, Lewis酸催化,吡啶类碱催化,(3) 影响因素 酸酐结构的影响 羰基的位有吸电子基团，亲电性增强, 催化剂的影响,i. 酸类催化剂,质子酸：H2SO4, p-TsOH, HClO4 Lewis酸：BF3, ZnCl2, AlCl3, CoCl2,ii. 碱类催化剂,

7、Et3N, AcONa,吡啶 对二甲氨基吡啶 4-吡咯吡啶,反应温度的影响 在较低的温度下滴加酸酐，再缓慢升到室温反应，或者加热至回流。,Py,DMAP,(4) 反应特点 单一酸酐为酰化剂的酰化反应,Ac2O, (CH3CH2CO)2O, (PhCO)2 O,常见,镇痛药安那度尔,例：, 混合酸酐为酰化剂的酰化反应,i. 羧酸-三氟乙酸混合酸酐,ii. 羧酸-磺酸混合酸酐,碱性条件下反应，适用于对酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇。,iii. 羧酸-磷酸混合酸酐,4. 酰氯为酰化剂,（1）反应通式,催化剂：Lewis酸、有机碱,吡啶类碱的催化,（2）反应机理,吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢,

8、 Lewis酸催化,（3）影响因素 酰氯结构的影响 电子效应 活性：脂肪族酰氯芳香酰氯 羰基位有吸电子的酰氯羰基位无吸电子的酰氯 空间效应 催化剂的影响,有机碱： Py, Et3N,无机碱： NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3,（4） 应用特点, 选择性酰化,i. 1, 2-二醇的酰化反应,ii. 非1, 2-二醇的酰化反应, 仲醇的酰化,镇静催眠药,叔醇的酰化,加入Ag+、Li+盐，提高收率,六甲基磷酰三胺(HMPA),（1）反应通式,（2）反应机理,二、酚的O-酰化,酰氯 酸酐,（3）影响因素,酚结构的影响,须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,电子效应 苯环上有给电子基团时，增

9、加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性 立体效应：邻、对位的取代基影响较大,（4）应用特点, 酰氯为酰化剂,常用NaOH, Na2CO3, AcONa, Et3N, Py等碱作为缚酸剂或催化剂,10, 酸酐为酰化剂,第三节 氮原子上的酰化反应,一、脂肪胺的N-酰化反应,1. 羧酸为酰化剂,（1）反应通式,活性：伯氨仲胺；脂肪胺芳胺；无位阻的胺有位阻的胺,(2) 反应机理,由于胺具有碱性，可以与羧酸成盐,成盐后，胺的亲核性减弱。一般不宜用羧酸为酰化剂对胺进行直接酰化,把羧酸转化为活性成分，酰化条件温和，产率较高,（3）应用特点, DCC为催化剂的酰化反应,BDP 苯并三唑基磷

10、酸二乙酯, 活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应,2. 羧酸酯为酰化剂,（1）反应通式,（2）反应机理,(3) 应用特点, 羧酸甲酯、乙酯的应用,羧酸甲酯、乙酯在N-酰化反应中应用较多，反应一般在较高温度下进行。,为什么不酰化羟基, 活性酯的应用,头孢吡肟,3.酸酐为酰化剂,（1）反应通式,(2) 反应机理,无催化,质子酸催化,(3) 应用特点, 单一酸酐的应用, 混合酸酐的应用,i. 羧酸-磷酸混合酸酐,ii. 羧酸-碳酸混合酸酐,4. 酰氯为酰化剂,（1） 反应通式,(2) 反应机理,(3) 应用特点,缚酸剂：碱,可以促进反应的进行 避免酸HCl与被酰化物R1R2NH结合降低其亲核性,吡啶类有机

11、碱不仅可以作为缚酸剂，还具有催化作用, 有机碱作缚酸剂, 无机碱作缚酸剂,NaOH, Na2CO3, NaOR,须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,二、芳胺的N-酰化反应,存在p-p共轭，使N原子上的电子云分散到苯环上，电子云密度降低，亲核性减弱,（1）反应通式,（4） 应用特点, 酰氯为酰化剂, 酸酐为酰化剂, 活性酯为酰化剂,芳烃的C-酰化 羰基化合物位的C-酰化,第四节 碳原子上的酰化反应,芳烃的C-酰化,包括两种形式： 直接酰化反应：酰化剂直接对芳烃的亲电酰化的Friedel-Crafts反应，简称F-C酰化； 间接酰化反应：非酰化剂的正碳离子中间体对芳烃进行亲电取代再转化为酰基的反应，

12、包含一系列人名命名反应：Hoesch反应、Vilsmeier-Haack反应、Gattermann反应、Reimer-Tiemann反应。,一、芳烃C-酰化,1. Friedel-Crafts反应,（1）反应通式,(2) 反应机理,（3）影响因素,酰化剂的影响 酰化剂的活性顺序：酰卤酸酐羧酸酯 酰卤的活性顺序随催化剂的不同而不同： 以AlX3为催化剂：RCOI RCOBr RCOCl RCOF 以BX3为催化剂：RCOF RCOCl RCOBr Ii. 酰化剂结构的影响 当酰化剂的位为叔碳时发生烃化反应：,被酰化物的影响 苯环上连有邻对位定位基（给电子基团）对反应有利 苯环上只有吸电子基（-N

13、O2, -CN, -CF3等）不发生反应 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应。但如在酰基的两侧都连有给电子基团例外。,（4）应用特点, 脂-芳酮的制备, 脂-芳杂酮的制备, 二芳基酮的制备, 分子内的Frieldel-Crafts酰化反应,酰化剂的烃基中含有芳基时，且芳基在羰基的、位上时，易发生分子内酰化而得环酮。反应难易与形成环的大小有关：六元环五元环七元环。,2. Hoesch反应,（1）反应通式,酮亚胺,(2) 反应机理,H2O,ZnCl2,酮亚胺,(3) 影响因素,经典Hoesch反应只适用于间苯二酚、间苯三酚等苯环上电子云密度大的芳烃；对于烷基苯、氯苯、苯等芳烃，需要

14、使用较活泼的卤代腈类。,(4) 应用特点, 二元酚（醚），三元酚（醚）的反应,被酰化物活性高，产率也高。, 一元酚(醚）、苯胺的反应, 芳香腈为酰化剂的反应,3. Gattermann反应,是Hoesch反应的特例,4. Vilsmeier-Haack（维尔斯迈尔哈克）反应,（1）反应通式,(2) 反应机理,-氯胺中间体,（3）应用特点, 芳醛的制备, 芳杂醛的制备,DMF:, 其它N, N-双取代的甲酰胺的应用,5. Reimer-Tiemann（瑞穆-梯曼）反应,(1) 反应通式,(2) 反应机理,(3) 应用特点,对位羟基芳醛的制备,65%,二、烯烃的C-酰化,（1）反应通式,(2) 反应机理,酰基加在氢原子较多的碳原子上 马氏规则,（3）应用特点, , -不饱和酮的制备, 分子内的酰化反应,三、羰基化合物位的C-酰化,1. 活泼亚甲基化合物的C-酰化,（1）反应通式,（2）反应机理, 不对称酮的制备,（4）应用特点,2. Claisen反应和Dieckmann反应,（1）反应通式,酯为酰化剂,（2）反应机理,(3) 影响因素,酯结构的影响,如果两种都含有活泼氢的不同酯(RCH2COOR1、 R2CH2COOR3)进行Claisen反应，将有四种产物，体系复杂，缺乏实际意义,为了得到较单一产物。通常会选择同一种酯进行Claisen