抗菌药物的合理应用-泸州医学院药理学教研室

1、Liuminghua泸州医学院药理学教研室,Chapter 31,抗菌药物的合理应用 P415优化抗生素治疗策略,Optimal antibiotic therapy strategies,抗菌药物的辉煌发展史（了解） 抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉） 抗菌药物合理应用的然性（了解） 抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略 抗菌药物治疗性应用的原则 （掌握） 抗菌药物预防性应用的原则（熟悉）,Outline,磺胺类(百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人

2、类进入抗生素时代,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌 非典

3、型性肺炎、马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。,住院患者的大处方79含有抗菌药,回扣高，医生都抢着开！,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位

4、药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,几十年来抗生素

5、 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶,90年代后面临的耐药性问题,耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,抗菌药物合理应用的必然性,“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感

6、染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 优化抗生素治疗,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,抗菌药物治疗性应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化给药,-优化抗生素治疗策略,一、强调抗菌药物的应用指征

7、,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,休息一会儿.,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力 药动学：在感染部位药物浓度足够高,“理想”品

8、种,PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论,A U,C,药动学,药效学,根据药动学特点选择抗菌药（PK） 根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。,根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）,根据药物的排泄特点选药

9、泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,根据药效学特点选择抗菌药- PD,抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations), 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,PAE (抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除

10、后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一,根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：,MIC、MBC的缺点（缺憾）： 不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用,类： “浓度依赖型”抗生素 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，达到最大的杀菌效应 特点：有首次接触效应(first exposure effect) 有较长的抗生素后效应 用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因

11、为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性,类： “时间依赖型”抗生素 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度. 特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE 用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(T超过MIC的时间药物的PAE时间),类：其它“时间依赖型”抗生素 代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。 定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接

12、触时间密切相关，而与Cmax关系较小 特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。 用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量 给药次数 给药途径 疗程 联合用药,给药剂量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小

13、剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。,给药途径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情

14、况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,(1)联合用药的指征 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。 单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。 长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治

15、疗结核病常用链霉素异烟肼。,抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。 单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。,为了防止二重感染 在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。 为了减少不良反应 如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。,(2)联合用药的注意事项, 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性，防止

16、盲目的组合,联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,抗菌药物大致分为4大类： I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。 类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类 类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等 类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,协同作用（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌 细胞内作用于靶位。 拮抗作用（青红或青+氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。,相加作用（青磺胺） 相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺） 相加作用（氯SD） 注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药

17、物之间。 2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）,耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,五、强调综合治疗 提高机体抵抗力,综合治疗措施 注意饮食和休息； 维持水、电解质和酸、碱平衡； 改善微循环，补充血容量； 治疗原发病和局部病变等。,六、强调个体化给药,特殊生理状态 老年人新生儿 儿童孕妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全,老人的病理生理特点,肾功能减退，半衰期延长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量

18、减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 剂量低、分次(成人的3/4) 注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿的病理生理特点,肝药酶系统不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低，按体表面积或体重折算 避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮 避免肌注,孕妇的病理生理,血容积大，肾血流量大，分布容积大 对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,妊娠期抗菌药物的选用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺

19、,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,最好不用任何药物！,妊娠早期避免应用 妊娠后期避免应用 妊娠全程避免应用 权衡利弊谨慎应用 妊娠全程可应用,慢性肝炎或肝硬化的患者： 可用-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等应慎用。,肝功能不良时应用抗菌药的原则,避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。,如：氯霉素肝损伤药物浓度升高选血系 统

20、毒性新生儿及早产儿禁用。,肾功能减退时应用抗菌药的原则,尽量避免使用肾毒性药物 尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种 应按肾功能减退程度减量 轻度肾功能损伤2/31/2 中度1/21/5 重度1/51/10,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺 丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡 肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿