导向基和官能团保护

1、第 九 章 导向基和官能团保护,前言 在复杂化合物的合成中，如何提高反应的选择性非常重要，直接关系到合成工作的成败。 提高有机合成中的选择性一直是有机合成方法学中的重要问题。 如何提高选择性？ 一是发现新的高选择性的有机化学反应 二是利用官能团保护的方法,本章主要内容： 1、导向基团 2、官能团保护 在分子中引入一个原子或原子团，对后续反应发生的位置起到一个导向的作用。 主要有三种：活化导向，钝化导向，封闭定位导向,导向基团,一、活化定位导向（主要手段） 例1 合成下列化合物 分析：,合成： 本方法产率低，因为有二苄基酮产生。 解决的办法是使丙酮的两个甲基有显著的活性差异。即，引入一个酯基，将

2、丙酮的一个甲基活化。,合 成：,脱除 活化基团,例2 试设计下列化合物的合成路线 分析：,需要活化一个甲基,（2）合成：,例 3 合成下列化合物,分 析：,合成路线示意图：,例4:设计以下化合物的合成路线,合成：,二、钝化定位导向 例 1 合成下列化合物,把-NH2转化成-NHCOCH3, 钝化苯环，实现一溴代,例2. 从甲苯合成间溴甲苯,HNO3,H2SO4,Fe/HCl,(CH3CO)2O,Br2,Fe,H2O/HO-,NaNO2,HCl,H3PO2,H2O,乙酰基氨基起钝化作用,三、利用封闭定位导向 芳环上发生亲电取代反应时，为了提高反应的位置选择性，常常用到封闭定位导向 例1：合成下列

3、化合物,方法1：苯胺直接硝化反应间位硝化产物 方法2：酰基化，硝化对硝基苯胺,方法3：封闭定位法邻硝基苯胺,例2 合成以下化合物 分析： 控制间苯二酚一溴代很困难。 先引入一个羧基，封闭一个反应部位，同时降低芳环的电子云密度，降低反应活性。,合 成：,例3合成下列化合物 分析：,以甲苯为原料先合成2,6二氯甲苯， 再合成2,6二氯苯甲醛,合成方法之一（叔丁基定位导向）：,合成方法之二（封闭3,5位）：,提高有机合成反应的选择性： 一是发现新的高选择性的有机化学反应 二是利用官能团保护的方法 保护基应满足以下条件： 1.容易引入 2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在 3.容易除去,官 能

4、团 保 护,讨论几种主要官能团的保护方法,一、活波碳-氢键的保护 二、醇羟基的保护 三、醛酮羰基的保护 四、羧基的保护 五、胺基的保护,一、活波碳-氢键的保护 主要讨论的内容： 1）末端炔烃的碳-氢键的保护 2）环酮-碳-氢键的保护 (一)端炔的C-H键 末端炔烃C-H易与活波金属、强碱、强氧化剂以及有机金属化合物反应。因此，在某种情况下要对炔氢进行保护,一、端炔的C-H键 例：,例 2：,总结： 保护方法： 脱保护：,二、醇羟基的保护 羟基(-OH)： 能分解格式试剂和金属有机化合物 本身易于发生烷基化、酰基化反应、脱水，容易被氧化等 常用的保护方式分为两大类： 成酯，成醚,成 酯 酯在中性

5、过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。 常用的这类保护基有： 乙酰基 -COC2H5 甲酰基 COCH3 三溴乙氧羰基 三氯乙氧羰基,1.乙酸酯类 几点说明： (1)反应条件及稳定性： 乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶剂，又作碱) 反应活性小的羟基，可在二甲胺基吡啶（DMAP）催化下进行酰化 乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的,应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。 脱除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3； CH3OH/CH3ONa（醇解） 举例：,2.甲酸酯 通式： 主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基。 甲

6、酰化方法：90甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液 脱除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。,举例：,3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯 通式：,脱去保护基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu, 室温 举例：,1、苄基醚 通式： 在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基 制备： 1、醇/苄氯/强碱，加热 2、醇/苄氯/氧化银/DMF，室温反应,成 醚,稳定性： 苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。 脱保护： 1、Pd/H2（钯催化加氢） 2、Na/NH3(液)还原，Na/乙醇,举例：,2、三苯甲基醚 通式： 制备： 醇与氯代三苯甲烷/吡啶/

7、加热下反应 醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热 稳定性： 对碱和其他亲核试剂稳定，但对酸不稳定,特点： 选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效应突出） 脱除保护基： (1)80%乙酸中回流 (2)HCl/CHCl3, HBr/AcOH, 0,脱保护基 (3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基,举例：1,3-双-O三苯甲基甘油转变为-甘油棕榈酸单甲酯,-甘油棕榈酸单酯,3、烷基硅基醚 烷基硅基醚: ROSiR3 最常见的是三甲基硅基醚: ROSiMe3 通式：,保护方法： 1、DMF/有机胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷 2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷 3、其他硅试剂 说明： 有机胺

8、，咪唑：有机碱，促进反应进行 硅试剂： ROSiMe3，ROSiMe2But, Me3SiNHSiMe3等,稳定性： 1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和的还原是稳定的 2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析 缺点： 三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是， ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍,脱除方法： 1.THF/TBAF(四丁基氟化铵), 2.酸性条件下水解 举例,4、四氢吡喃醚,通式： 特点： 1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(碱性)、金属氢化物、Grignard 试剂等稳定，对酸性不稳定 2、稀酸脱保护。,特点： 3、形成四氢吡喃醚时

9、引入了一个手性中心，如果被保护的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。,非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。,例1：,例2：,为了解决引入手性中心的问题，又发展了一个类似试剂：,甲基第二丙烯基醚,三、醛基和酮基的保护,*醛、酮的羰基具有多种反应性能。如，与多种试剂发生亲核加成反应、氧化反应等 *是有机化学中最易反应的官能团之一 *有多种保护方法。,1、缩醛及缩酮化,特点： 1、对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（Na+液、Na+ROH）金属氢化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氢化、Grignard试剂、亲核试剂等稳定，酸性条件下不稳定。 2、稀酸脱保护，甚至很

10、弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。 3、常用的保护试剂是乙二醇、1,3-丙二醇,2、硫代缩醛、缩酮化 特点： 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条 件下均很稳定，在HgCl2存在下容易分解。 2、脱除条件：HgCl2/H2O 或 Raney Ni/H2,硫代缩酮,举例 1：,举例 2：,特点： 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，但是在金属盐，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。 2、脱除条件：HgCl2/H2O或Raney Ni/H2,3、转化为烯醇醚及烯胺衍生物 在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基 （1）烯醇醚,说明： 1

11、.,-不饱和酮与原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下，转变为稳定的烯醇醚 2.烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可在酸性条件下脱去保护基 3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护、-不饱和酮提供了较好的方法,(2)烯胺衍生物,说明： 烯胺衍生物对LiAlH4，RMgBr及其它有机金属试剂稳定 反应完成后，用稀碱，稀酸处理可能脱去保护基 烯胺作为保护基主要用于甾族领域，特别是用于,-不饱和酮的保护,4 转化为缩氨脲、肟和腙 (1)缩氨脲,说明： 缩氨脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和Oppenauer氧化条件都很稳定 脱除保护基：用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下

12、处理使羰基再生,（2）肟 说明： 1. 肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似 2. 脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸氧化裂解,3）在低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯，后者水解成原来的酮,（3）取代腙 说明： 酯的酸性水解、羟基氧化成酮、溴化等条件下，2,4-二硝基苯腙都稳定 用氯化锡或氢化铝锂，碱性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生,举例：,5、二氰乙烯基化合物 抗酸不耐碱的保护基。 用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成。,讨论： 对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。 稳定条件：Friedel-Crafts酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件

13、下。 脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。,四、羧基的保护 1. 羧基是羟基与羰基组成的p-共轭体系，它的保护分为羰基的保护和羟基的保护(羧基的保护在更情况下是羟基的保护) 2. 通常用形成酯的形式来保护羟基 3. 酯化法分为直接酯化法和间接酯化法,1.直接酯化法 通式： 酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。 常用的方法是： (1) 加入惰性溶剂（苯,CCl4,HCCl3等）共沸去水 (2) 加入脱水剂除水,(3) 甲酯形成过程中用此方法除水较困难。 可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应,缩酮的作用：与水反应,（4）在DCC作用下成酯,O-代酰基脲是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺 时很容易

14、发生反应，生成相应的酯和酰胺,O-代酰基脲,（5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化,2.间接酯化法 酰卤、酸酐的醇解及酯交换都可以看做间接酯化法，可以方便的制备羧酸酯。此处不再举例。,2、羧基中羰基的保护 形成 2-噁唑啉衍生物 机理：,羧基中羰基的保护之二：,3、脱除方法： 1.碱性水解：简单烷基酯一般在碱性条件下水解 2.酸性水解：叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-三甲 氧基苄酯、二苯甲基酯等 3.催化氢解：苄基酯,取代苄基酯及苄氧甲基酯 例如：,例1：碱性水解 例2：酸性水解,例 3：催化氢解 例 4：青霉素的合成中苄酯用H2/Pd-C除去,原因：烯丙式C-X容易被催化氢解,例 5：以谷氨酸

15、制备谷酰胺,五、胺基的保护 氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护 主要保护的方法有： 1、生成酰胺基 2、生成苄胺或三苯甲基衍生物 3、与金属离子形成螯合物 氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法,一、生成酰胺 (一)简单酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺 (二)复杂酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄 酰胺等 (三)酰亚胺：邻苯二甲酰亚胺,(一)简单酰胺 1、甲酰胺,特点： 1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成 2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和 甲酰基的脱除： 1. HCl/H2O， 2. NaOH/H2O,举例：药物安乃近的合成用到甲酰化保护,2.

16、乙酰胺 方法1 方法2 说明： 1）用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定,（2）在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得乙酰基的应用受到限制 （3）乙酰基的稳定性顺序： 乙酰基单氯代乙酰基双氯代乙酰基三氯代乙酰基三氟代乙酰基,3.苯甲酰胺及有关化合物 说明： 与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它太稳定。 稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺苯甲酰胺乙酰胺甲酰胺,(二)结构复杂的酰胺 1.三氟乙酰基 说明： 由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH3,NaOH/H2O

17、,Ba(OH)2/H2O、碱性离子交换树脂等）。,举例：胸腺嘧啶核苷的合成,2.苄氧甲酰酯 制备：胺和苄氧甲酰氯反应： 脱除条件： 1）温和的酸性条件脱保护基 2）Na/液氨还原 3）催化加氢,催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。 这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用,3.叔丁氧甲酰胺 保护： 特点： 1.叔丁氧甲酰氯很活泼，0度就能反应 2.叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定，在酸中不稳定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3,4.其它氨基甲酸酯型 (1) 注：该基团比叔丁氧基更易脱去 5.一些-取代的烷氧羰基衍生物，其-取代基具有协助脱除的作用，如：,例1,例2,5.酰亚胺衍生物 常用的是邻苯酰亚胺,脱除方法： 1、酸性条件下加热水解 2、碱性条件下水解 3、肼解。反应条件更温和，有时在室温下即可(特点)。,二、烷基和芳基衍生物 1.主要形成烯丙基、苄基和三苯甲基衍生物 2.烯丙基、苄基衍生物对酸、碱、格式试剂、还原剂都稳定(特点) 3.脱除方法：Pd/C-H2, Na/NH3(液) (特点),1.烯丙基衍生物 反应条件：烯丙溴/DMF/K2CO3，2 在碱性条件下异构化为3.,2.苄基衍生物 举例： 如果用苄胺进行亲核取代反应，可以在分子中引入一个胺基。然后再去掉苄