503ppt503课503ppt第六课

1、吡格列酮临床研究总结吡格列酮的历史胰岛素抵抗是 2 型糖尿病和心血管疾病共同的病理生理基础。改善胰岛素抵抗应贯穿 2 型糖尿病治疗的全程，噻唑烷二酮类药物（TZDs）是目前唯一的胰岛素增敏剂。然而吡格列酮作为重要TZD药物之一，发展历程却跌宕起伏，但随着各项临床研究的开展而最终证明了自己的地位！2019吡格列酮可能对卒中/短暂性脑缺血发作和糖尿病前期患者的二级预防有效IRIS研究分析2017吡格列酮组患者低血糖发生率低于磺脲类药物组，且两组间心力衰竭、膀胱癌和骨折的发生率无统计学差异TOSCA.IT研究吡格列酮降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中/心梗及糖尿病发病风险IRIS研究吡格列酮未明显增

2、加膀胱癌风险KPNC研究结果（10年分析）吡格列酮治疗 IGT患者可降低糖尿病风险ACT NOW研究2016201520112008吡格列酮延缓高风险的2型糖尿病患者粥样斑的进展PERISCOPE研究吡格列酮降低心脏复合终点、致死性或非致死性心梗、致死性卒中或复发性卒中风险PROactive研究亚组分析吡格列酮降低死亡/心梗/中风风险达18%，但增加心力衰竭发生率Lincoff荟萃分析吡格列酮延缓动脉粥样硬化的进展CHICAGO研究200720062005首次在前瞻性研究中证明吡格列酮可预防大血管吡格列酮持久控糖Tan等研究PROactive研究20001999联合治疗比单用二甲双胍带来更多的

3、临床收益Einhorn研究吡格列酮上市发现噻唑烷二酮类药物20世纪80年代吡格列酮的临床研究涉及药物作用的各个方面疗 效安全性心血管获益糖尿病预防吡格列酮代表性的临床研究疗 效安全性心血管获益糖尿病预防其他获益PROactive研究CHICAGO研究PERISCOPE研究IRIS研究KPNC研究TOSCA.IT研究研究研究Tan等研究PROactive研究ACTNOW研究一、PROactive研究研究背景A研究方案B研究结果C研究意义D研究背景A原理2型糖尿病患者伴大血管的高风险吡格列酮可以改善心血管风险相关的代谢参数目的 与安慰剂相比，评估吡格列酮能否减少心血管疾病的死亡和发病 评估吡格列酮

4、的安全性和耐受性研究方案B入选标准: 35-75岁2型糖尿病 HbA1c6.5% 已有一种或多种大血管疾病史2605例5238例继续已有充分治疗，最少服药2.5年患者2633例1. 目标:吡格列酮滴定至最大耐受量，45mg 第一个月15 mg 第二个月30 mg 此后45 mg2. 已有充分的治疗，包括饮食运动疗法、降糖、降压、降脂和抗凝治疗等3. 根据国际糖尿病联盟欧洲指南(1999年制定)优化治疗方案管理患者安慰剂吡格列酮(15-45mg)欧洲19个国家，321个医学中心参加研究研究方案B主要二级复合终点 全因死亡 非致死性心梗(除外无痛性心梗) 脑卒中一级复合终点 全因死亡 非致死性心梗

5、(包括无痛性心梗) 脑卒中 急性冠脉综合征(ACS) 心脏介入(搭桥或PCI) 下肢血管重建 大的下肢截肢(踝以上)研究结果C基线实验室结果基线降糖药*Patients taking alone or in combination; *Patients taking in combination Adapted from Dormandy, et al. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.吡格列酮(n=2605)安慰剂(n = 2633)二甲双胍*61.2%61.8%磺脲*62.3%61.8%胰岛素*33.2%34.0%33.2%的病人在使用胰岛素吡格列酮(n=2605

6、)安慰剂(n = 2633)A1C %7.87.9甘油三酯, mg/dL159159LDL-C, mg/dL112112HDL-C, mg/dL4343LDL/HDL ratio2.62.6研究结果C基线时大血管疾病情况吡格列酮(n=2605)安慰剂(n = 2633)之前患有心肌梗死47.2%46.1%之前患有卒中18.7%18.9%之前行经皮介入治疗或冠脉旁路移植术30.9%30.6%之前患有急性冠脉综合症13.6%13.7%冠状动脉疾病47.8%48.4%外周动脉阻塞19.3%20.5%2个或2个以上大血管疾病病史46.9%48.5%高风险患者研究结果C基线特征患者年龄大 两组平均年龄均

7、约为62岁，41%患者年龄大于65岁糖尿病病程长 两组平均均为8年，44患者病程大于10年患者病情重所有患者有一种或多种大血管疾病病史48%患者有2个或2个以上大血管疾病史95%的患者正在服用心血管药物实验室参数水平匹配良好HbA1c、TG、HDL-c、LDL-c和LDL/HDL比值两组相似总体来讲两组基线特征匹配良好研究结果CPROactive 主要终点到达主要终点的时间*(首次)10%主要终点并未达到阳性结果*Death from any cause, non-fatal myocardial infarction (including silent myocardial infarcti

8、on), stroke, acute coronary syndrome, leg amputation, coronary revascularization, or revascularization of the leg. From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989研究结果CPROactive 次要终点到达次要终点的时间*安慰剂组有更多的次要终点对于次要终点（全因死亡、非致死性心梗、脑卒中）， 吡格列酮组是显著获益的16%*Death from any cause, non-fatal myocardial infarction (exc

9、luding silent myocardial infarction), or stroke. From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989研究结果CPROavtive研究结果吡格列酮能够有效预防大血管的发生Kaplan-Meier 3年估计吡格列酮安慰剂RR P一级复合终点主要二级终点21.0% 23.5% 10% 0.09512.3% 14.4% 16% 0.027每1000例糖尿病患者加用吡格列酮，在3年内可减少21例第一次心肌梗死、脑卒中或死亡。换言之，治疗48例患者3 年，可避免一次大的心血管发生。研究结果CErdmann,et al

10、.Vasc Health and Risk Mgt 2007;3(4):355-370.研究结果C优化降糖治疗基础上，吡格列酮显著改善糖代谢和脂代谢研究结果C优化降糖治疗基础上，加用吡格列酮显著减少2型糖尿病患者使用胰岛素的需要需要永久使用胰岛素的时间需要永久使用胰岛素的比例安慰剂组为21%吡格列酮组为11%From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989最常见的SAE 非终点 终 点21181079 (46862292)0.123%)0.099602389 (1研究结果CPROactive 严重不良（SAE）吡格列酮(n=2605)安慰剂(n=26

11、33)p-值患者患者SAE27201204 (46%)29781275 (48%)0.110吡格列酮报告的任何严重不良，终点或非终点较安慰剂组略少10789 (3%)145122 (5%)0.025心绞痛因糖尿病入院5755 (2%)9991 (3%)0.003意外5351 (2%)5049 (2%)0.798房颤4742 (2%)6051 (2%)0.3745753 (2%)3735 (1%)0.047肺炎3924 (1%)4239 (2%)0.587短暂性脑缺血发作10397 (4%)11799 (4%)na恶性肿瘤SAE的发生率无显著差别研究结果CPROactive 心衰 吡格列酮组心衰

12、发生率更高 两组的致死的心衰的发生率相似吡格列酮(n=2605)安慰剂(n=2633)患者患者P值所有心衰报告417281 (11%)302198 (8%)0.0001 无需入院治疗160132 (5%)11790 (3%)0.003 需要入院治疗209149 (6%)153108 (4%)0.007 致死2525 (1%)2222 (1%)0.634研究意义D 主要终点风险较安慰剂组降低10%，但并未达到显著的统计学意义，而二级复合终点达到了显著性差异。 PROactive研究主要复合终点为临床非常规终点，包括疾病相关（死亡、MI、卒中、ACS、腿部截肢）和操作相关（下肢血运重建）终点； 纳

13、入下肢血运重建是结果未达到统计学差异的原因 首次在前瞻性研究中证明降糖药吡格列酮可以预防大血管 吡格列酮可显著降低总死亡、非致死性心梗和卒中发生的危险达16% 显著降低心脏复合终点风险达19%，降低致死性或非致死性心梗风险达28%，降低致死性卒中或复发性卒中风险达47% 已有优化降糖基础上，加用吡格列酮 进一步强化2型糖尿病患者的血糖控制，HbA1c降低0.5% 2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的需要减少53% 吡格列酮显著改善2型糖尿病患者的脂代谢紊乱 降低甘油三酯 升高HDL-C 吡格列酮长期联合用药的安全性进一步得到了证实二、CHICAGO研究研究背景A研究方案B研究结果C研究意义Dv Ma

14、zzone T,et al. JAMA. 2006;296:2572-2581.研究背景A背景研究对象来自多种族的芝加哥市区,总体代表2型糖尿病人群， 总的说来,病人的心血管危险因素控制较好.目的在2型糖尿病患者中，比较吡格列酮和格列美脲对颈动脉内中膜厚度（CIMT）治疗前后变化的影响研究方案B 72周，多中心，随机，双盲研究 15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (调整剂量到HbA1c目标值) 462 例 在 0, 24, 48, and 72周或者最后一次随访 (LOCF)时测量CIMT。次要终点 颈动脉后壁IMT最大值从基线到最后一次随访的变化 心血管联合终点（独立评价

15、）主要终点 颈动脉后壁IMT平均值从基线到最后一次随访时的变化研究结果C72周(LOCF)时远壁CIMT最大值与基线相比的变化CIMT 的平均变化0.0200.040脲吡格列酮0.0150.0300.0100.0200.0050.0100.0000.000和格列美脲的差别 -0.024 (-0.042, -0.006)-0.005后壁CIMT与基线相比的平均变化(mm)p=0.0080.0260.002p=0.01格列美0.012-0.001研究结果C血糖的影响Pioglitazone HClGlimepiride0.40.20.0-0.2-0.4*-0.6-0.8-1.0BaselineWe

16、ek 16Week 24Week 32Week 40Week 48Week 60Week 72* P 0.05治疗组间差别, 最后一次随访-0.32 (95% CI: -0.522, -0.124)与基线相比的平均改变, HbA1c (%)研究意义D 和格列美脲相比，PIO 延缓CIMT平均值 (p=0.017) 和最大值 (p0.01)的进展. 在预先确定的亚组包括他汀类药物使用亚组可以见到一致的结果.三、PERISCOPE研究研究背景A研究方案B研究结果C研究意义Dv Nissen SE,et al. JAMA. 2008 Apr 2;299(13):1561-73.研究背景A背景 心血管

17、疾病是糖尿病患者死亡的主要原因 糖尿病药物治疗中除了比较降糖作用外极少研究不良结局 该研究比较了二种药物对血管内超声检查所显示的冠脉病变进展： 吡格列酮（Pioglitazone ）VS.格列美脲（Glimepiride）研究方案B 临床有冠脉造影指证的2型糖尿病 基线测定血管内超声（ IVUS ）动脉斑块大小 543例病人,随机分为格列美脲组(1-4mg)或吡格列酮组(15- 45mg), 只要能耐受调至最大量，时间16周 18个月后，360例完成IVUS复查。研究结果C吡格列酮显著延缓动脉粥样硬化进展 P=0.002 0.73%动脉粥样斑块体积自基线变化0.80.6 0.4 0.2 吡格列

18、酮(P=0.44, vs.基线)0.0格列美脲-0.2(P18岁的IGT患者 （N=602）（IGT定义：OGTT2hPG为140-199 mg/dl）随机接受治疗30mg/d治疗1月后， 剂量增大至45mg/d平均随访2.4年比较两组患者IGT进展为T2DM的比例（T2DM诊断：FPG126 mg/dl或OGTT2hPG200 mg/dl）吡格列酮（N=303）安慰剂（N=299）研究结果C吡格列酮组 VS. 安慰剂组：吡格列酮进展为T2DM的患者比例更低 吡格列酮组 研究结果C与安慰剂组相比：吡格列酮血糖显著改善吡格列酮研究结果C吡格列酮组患者胰岛素敏感性（Matsuda指数）增加显著高于

19、安慰剂组（P45岁的非糖尿病患者 最近6个月内发生过非栓塞性的缺血性中风的患者 经过血液检测有胰岛素抵抗 排除标准 由于外伤或颈动脉手术引起的中风 严重的心脏病、肝病、贫血或其它导致生命期小于5年的疾病 正在服用口服避孕药和激素的患者 HbA1c7%的患者研究方案B 入组3876名患者，平均观察4.8年； 患者被随机分到吡格列酮组和对照组，每四个月随访一次；次要终点 全因死亡率 新发糖尿病以及认知下降主要终点 致命/非致命性卒中或心肌梗死研究结果 吡格列酮治疗组主要终点出现的比例为 9%，安慰剂组为 11.8% HR=0.76，P=0.007。 罹患糖尿病的受试者比例分别为 3.8% 和 7.

20、7%，HR=0.48， P0.001。 两组之间在全因死亡率上没有显著的差异，分别为7.0% 和7.5% 。 吡格列酮治疗与体重增加超过 4.5 kg、水肿及骨折需要手术或入院治疗风险的增加有关。C-24% P=0.007-51% P0.001研究结果C吡格列酮不增加心衰及心衰住院风险吡格列酮组心衰（3.8% : 3.7%，P = 0.80）及因心衰住院（2.6% : 2.1%，P = 0.34） 风险并不增加。研究者认为，这可能与基线冠状动脉疾病发病率较低以及试验中心对心衰的严格监测 有关。%P =0.80心心P=0.34衰衰发住生院率3.7%3.8%发（生2.6%率2.1%*（）研究意义D

21、 对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病患者（有卒中/短暂性脑缺血发作史），糖尿病药物吡格列酮较安慰剂更有可能降低其卒中或心肌梗死（MI）的风险； 第一次证明直接针对胰岛素抵抗的治疗可以防止非糖尿病患者的心血管和脑血管。七、TOSCA.IT研究研究背景A研究方案B研究结果C研究意义D研究背景A背景 里斯本时间2017年9月13日上午，第53届欧洲糖尿病学会年会（EASD2017）正式发布了TOSCA.IT研究结果（二甲双胍单药治疗不佳者加用吡格列酮或磺脲类药物对心血管结局的影响）。该研究同步发表于Lancet Diabetes Endocrinol。目的比较二甲双胍治疗不佳后加用吡格列酮或磺脲类的长期效

22、果（1）CV死亡的发生率 （2）血糖控制和耐受（3）安全性研究方案B研究方案B主要终点心血管疾病复合终点，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、紧急冠脉再血管化关键次要终点缺血性心脏病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化包括主要终点与心衰、大血管再血管化、由新ECG扩展次要终点异常证实的心绞痛、间歇性跛行，踝臂指数0.90研究方案B血糖控制治疗失败、HbA1c；CV危险因素血脂、血压、微量白蛋白尿、CRP； 新出现的或更糟糕的肾脏疾病；体重、腰围；其他次要终点安全性终点低血糖、心衰、肿瘤病理学骨折、黄斑水肿中位随访时间：57.3个月研究结果C与磺脲类药物组比较，吡格列酮组的关键次要终点（缺血性心脏病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化）发生率显著降低。 关键次要终点研究结果C两组主要终点无统计学差异与磺脲类药物组比较，吡格列酮组的主要复合终点（全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、紧急血运重建）发生率无显著差异。59研究结果C两组关键次要终点有显著性差异完成治疗分析与磺脲类药物组比较，吡格列酮组的关键次要 终点（缺血性心脏病， 包括第