制药用水法规.ppt

1、1,关于实施药品生产质量管理规范（2010年修订）有关事宜的公告,药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）业已发布，自2011年3月1日起施行。依据药品管理法和卫生部令第79号的规定，现就药品生产质量管理规范（2010年修订）实施工作安排公告如下： 一、自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，均应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求；其他类别药品的生产应在2015年12月31日前达到药品生产质量管理

2、规范（2010年修订）要求。 未达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。,2,二、药品生产企业应按照药品生产质量管理规范（2010年修订）要求，建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。相关工作应在2013年12月31日前完成。 三、药品生产企业现有药品GMP证书有效期满但尚未达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求的，应在原药品GMP证书期满前六个月，按照药品生产质量管理规范（1998年修订）要求进行自查，并将自查结果报送所在地省级食品药品监督管理部门。省级食品药品监督

3、管理部门应对企业自查情况开展监督检查。符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业现有药品GMP证书有效期延续至2013年12月31日；其他类别药品现有药品GMP证书有效期延续至2015年12月31日。不符合要求的，由省级食品药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回药品GMP证书。国家食品药品监督管理局将在网站上对药品生产企业药品GMP证书延续情况予以公示。,3,药品生产质量管理规范（2010年修订）,第六节制药用水 第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维

4、护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,4,制药用水,1、制药用水的定义 2

5、、纯化水与注射用水的区别 3、GMP对工艺用水系统的要求,5,1、制药用水的定义（2010年版中国药典）,工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括： 饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的 方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水： 为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,6,2、注射用水与纯化水的主要区别,7,3、GMP对工艺用水系统的要求（1）,GMP 第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装

6、应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。 接下页,8,3、GMP对工艺用水系统的要求（2）,GMP第七十一条 根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期 接下页,9,3、GMP对工艺用水系统的要求（3）,GMP附录一，第5条 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。 GMP附录一，第4条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统,10,二、工艺用水（纯化水、注射

7、用水）的设计要求,1、水质与水的净化技术与工艺流程。 2、纯化水/注射用水制备的设计要求。 3、纯化水/注射用水系统的设计要求,11,1、水质与水的净化,水中的杂质包括： 1）电解质 2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,12,前处理、脱盐、后处理,1.2 水的净化技术 （一

8、）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 纯化水 制备系统 + 贮存分配系统,贮罐，分配，灭菌,+,13,1.2 水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,14,1.2水的净化技术后处理技术,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤,15,1.2 制 备 工 艺,饮 用 水,原 水 泵,石 英 砂 过 滤 器,活 性 碳 过 滤 器,5um 保 安 过 滤,一 级 RO,二 级 RO,高 压 泵,中 间 水 箱,纯 化 水 箱,紫 外 杀 菌,除 菌

9、 过 滤,使用点1,使用点2,使用点3,絮 凝 剂,阻 诟 剂,16,1.2 水的净化技术（二）,注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；,注射用水 内螺旋多效蒸馏水机,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,17,2.纯化水/注射用水制备的设计要求。,2.1 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术,18,2.2 预处理设计要求 （一）,预处理设备可据水质情况配备 水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质） 水源中硬度高，需增加软化工序 水

10、源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附 水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3） 水源中CO2含量高时，需采用脱气装置 水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌,19,2.2 预处理设计要求（二）,选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。 选用活性碳过滤器，要求有反洗，消毒功能。,20,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1,去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐； 若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3； 通过混床的直接入纯

11、水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表； 循环管线应设电导仪（手动自动记录）；,21,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求2,紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管 ； 阴、阳混床及反渗透装置，EDI，应设有定期反洗装置 前处理阶段管材选用B工程塑料等耐压，应耐腐蚀材料，在反渗透高压泵后，应选用不锈钢材,22,2.4 注射用水系统设计要求,蒸馏水机的设计要求 A.材质：316L不锈钢材料，抛光并钝化处理 B.焊接 ：自动氩弧焊 C.控制 D.冷凝器 E.排气,23,3. 纯化水/注射用水贮存及分配系统设计,3.1 纯水/注射用水贮

12、存及分配系统设计的重要原则 尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配 流水不腐：保持循环 储管和运输管道无死角和盲管： 无盲管3D规则 无球阀 无玻璃液位计 管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。 一个输送泵 进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器 设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器,24,3.2注射用水的贮存，分配系统的设计要求1,A、316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。 B、贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。 C、采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和

13、凝水流量。 D、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水的措施。 E、贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。 F、输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。 G、泵的润滑剂采用水本身。 H、 管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接。,25,3.2注射用水的贮存、分配系统的设计要求,I、管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。要避免软管连接的结水问题。 J、管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。 K、使用点装阀门处的死角长度不应大

14、于支管内径的3倍。 L、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常 为聚丙氟乙烯材质。 M、贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制 调节器。 N、用蒸汽消毒时，保证最冷点消毒温度在121oC以上。 P、整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。,26,3.3、灭菌方法,通常有下列灭菌方法 1）巴氏消毒，800C保温循环，1小时以上 纯化水系统采用 2）热力灭菌-1210C以上，30分钟以上， 注射用水贮存分配系统采用 3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段 4） 臭氧消毒 5）紫外线消毒 热力灭菌时，要求系统的各个角

15、落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。 活性炭可采用巴氏消毒,27,4、纯化水、注射用水系统的验证,1 、系统安装确认 1.1 文件准备-流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP 1.2 装置确认-对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况 1.3 管道确认-焊接质量、清洗（纯化水、碱液、冲洗）、钝化、消毒 1.4 仪器仪表确认-准确度、灵敏度 2、 系统运行确认 2.1 检查设备运行-按设备逐个检查 2.2 操作参数检测-按设计和操作手册检测 2.3

16、 检查管路管件-管道、阀门、密封圈,28,纯化水、注射用水系统的验证,3、 系统验证 验证时间-一周（5天或7天）为一周期，连续3次 取样频率-储水罐、总送回水口天天取，各使用点一 周期1次，连续3次 合格标准-按药典 4 、系统监控 取样点水质不合格应重新取样验证 验证合格后，应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次， 最远点每天1次 系统改建、长期停产后要重验证 考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。 三个阶段共计一年时间。,29,5、纯化水、注射用水系统的日常维护,30,纯化水、注射用水系统的日常检查,31,第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以

17、文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,新增设计确认的要求 突出不同阶段的确认和验证要求。,验证要求,31,32,降低注射用水中的热原风险,1、多效蒸馏水机 会由于供水阀及蒸馏水机液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水机或者停运一段时间后冷凝器中注射用水的滞留。 2、热交换器 会由于热交换器的泄漏而引起水的污染 3、储灌上的呼吸器是否完好、密封和无泄漏直接影响水质。 4、关注纯化水的水质稳定性情况。 5、应重点关注注射用水系统设计与使用