9-群体遗传学.ppt

1、第六章 群体遗传学群体遗传学(population genetic)：是应用数学和统计学方法研究群体的基因频率、基因型频率以及影响这些频率的因素及遗传结构与演变规律的科学 。 ,第一节 Hardy-Weinberg平衡定律及其应用一 基本概念 1 群体 指生活在一定空间范围内、能互相交配产生有生殖能力后代的许多同种个体称为群体，也称为孟德尔群体(Mendelian population)。,2 群体遗传组成：Mendel群体中的基因及基因型的种类和频率。 3 群体遗传：群体遗传用群体中各等位基因的比例或各种基因型的比例来表示群体的遗传组成。,4 基因库(gene pool): 一个群体所具有的

2、全部遗传信息。5 基因型频率(genotype frequency):是指群体中某特定基因型的个体数占个体总数的比率。,6 等位基因频率(allele frequency): 指群体中某一基因座位上某特定基因出现的个数与该位点上可能出现的全部等位基因总数的比率；即是指某一基因在群体中出现的频率，又 称基因频率。,等位基因所占的百分比叫这一等位基因 的基因频率 某个群体一 某一基因型所占的百分比是它的基因 个基因座 型频率 某一表型所占的百分比是它的表型频率 某个群体一 基因频率=1 个基因座 基因型频率=1 表型频率=1,7 遗传多态(genetic polymorphism)：同一群体中，某

3、基因座存在2个或2个以上等位基因的现象，称为遗传多态。通常以某等位基因频率大于0.01为达到遗传多态的标准。,8 杂合度：由该基因座所有杂合子所占的群体频率来表示,是衡量群体在某一座位遗传变异度的指标。 杂合度=群体中杂合子人数群体总人数,影响因素,二 群体遗传的变化及其影响因素,三 Hardy-Weinberg平衡定律1 Hardy-Weinberg平衡定律：Hardy-Weinberg定律建立在一个理想的群体模式上，有下列假设前提条件：群体无限大；随机婚配；没有突变；没有大规模的迁移和遗传漂变；没有选择的影响。群体中的基因频率和基因型频率在逐代传递中保持不变。 ,2 Hardy-Weinb

4、erg平衡定律的推证： 一对等位基因的推证(p78 自学)四 Hardy-Weinberg平衡定律的意义1 反映基因频率和基因型频率的关系 按Hardy-Weinberg平衡定律，达到遗传平衡的群体，基因频率和基因型频率之间的关系用公式表示。,某基因座两个等位基因频率分别为p、q，则：(pq)1 (pq)2p2+2pq+q2等式的左侧称配子组数；右侧称合子组数 基因频率与基因型频率的数量关系为：纯合子基因型频率等于该基因频率的平方 杂合子基因型频率等于该两基因频率乘积的二倍,2 群体样本的检验：对抽样调查的结果进行 检验，评估所调查的群体是否符合Hardy- Weinberg定律，评估群体调查

5、资料的可靠 性。由于在实际中“理想群体”不存在，所 以在应用群体调查资料之前，需要先检验 对象群体是否是统计学意义的Hardy- Weinberg平衡群体。,群体的Hardy-Weinberg平衡检验方法主要用吻合度法。吻合度检验是运用检验来衡量基因型数目的观察值与该位点上全部基因型频率分布在符合Hardy-Weinberg平衡时的期望值之间的吻合程度。,计算公式如下： 自由度df基因型观察数等位基因数 基因型的期望值按照 Hardy-Weinberg公式计算 纯合子基因型数的期望值=(基因频率)2样本数 杂合子基因型数的期望值 =2(基因频率1)(基因频率2)样本数,查表求p值，以P0.05

6、作为无显著性差异的界限。 该法优点：计算简便 P0.05说明调查的群体达到了遗传平衡，本次群体调查的数据可信。 P0.05，有三个问题要考虑： 被调查的群体不是处于遗传平衡状态； 遗传标记分型的技术或标准出现误差； 没有达到随机抽样的要求。,五 Hardy-Weinberg平衡定律的应用 （一）估计基因频率和杂合度 1 常染色体基因频率和杂合度的估计 共显性等位基因频率估计,MN血型: M N基因 共显性遗传 4q 747人：M血型233,占31.2； N血型为129,占17.3 MN血型为385 占51.5； M基因频率=p N基因频率=q p+q=1 p=(2332+385)(7472)=

7、0.57 q=(1292+385)(7472)=0.43,显、隐性等位基因的基因频率的估计。A频率=p a频率=q (p+q)2=p2+2pq+q2=1 白化病(AR)发病率=1/20000 aa=q2=1/20000=0.00005 a=q=0.000050.007 A=p=1-q=1-0.007=0.993 杂合子频率2pq20.9930.0070.0139,复等位基因的基因频率估计一个基因座上有三个等位基因，其基因平衡的公式为:(p+q+r)2=p2+2pq+q2+2qr+r2+2pr=1,ABO血型: IA IB I, 总人数190177人 A型：79334 79334/190177=

8、0.41716 B型：16279 16279/190177=0.08560 O型：88782 88782/190177=0.46684AB型：5782 57821/90177=0.03040设：IA=p IB=q i=r,群体中各基因型频率列表如下： 人群中ABO血型的分布 血型(表现型) A B O AB 基因型 IAIA IAi IBIB IBi ii IAIB 基因型 预期 p2+2pr q2+2qr r2 2pq 频率 调查 0.41716 0.08560 0.46684 0.03040 r=0.46684 =0.683 A型和O型的频率相加为：p2+2pr+r2=(p+r)2=(1-

9、q)2 q=1-A+O=1-0.41716+0.46684=0.06 B型和O型的频率相加为：q2+2qr+r2 =(q+r)2 =(1-p)2 p=1-B+O =1-0.08560+0.46684=0.257,2 X连锁基因频率的估计：对X连锁基因频率的计算，由于男性为半合子，X染色体的基因有2/3在女性中，1/3在男性中。Xga和Xg是一对X染色体上的等位基因,Xga对Xg是显性,Xg是隐性，用血清学方法检出Xga(+)者，有Xga基因，Xga()者只有Xg基因。,调查了589个白人 男性298 188为Xga()，占63.1% ； 110为Xga()，占36.9%，男性：Xga=0.63

10、1 Xg=0.369女性291 260为Xga()，占89.3%； 31为Xga()，占10.7%， 女性： Xg=0.107=0.327 Xga=1-0.327=0.673,(二) 利用X2检验MN血型基因的Hardy-Weinberg平衡检测了1788人的群体， M型：397人；MN型：861人；N型为530人求得：M的基因频率为0.4628 N的基因频率为0.5372,X2 = 1.77 df=3-2=1 0.1p 0.2,(三) Xg血型基因频率在男女群体中无差异的X2检验 男性 女性 合计 Xg (a+) Xg (a-) Xg (a+) Xg (a-) 观察值(O) 188 110

11、260 31 589 期望值1 (C1) 2980.631 2980.369 291(1-0.3692) 2910.3692 188.04 109.96 251.37 =39.62 588.99 期望值2(C2) 2980.673 2980.327 291(1-0.3272) 2910.3272 200.55 97.45 259.86 =31.14 589 (O-C1)2C1 0.00 0.00 0.29 1.87 2.16 (O-C2)2C2 0.79 1.62 0.00 0.00 2.41 期望值1用男性群体的基因频率计算期望人数 期望值2用女性群体的基因频率计算期望人数,观查值与期望值1

12、的误差的2计算值为2.16p值范围:0.5p0.7； 观查值与期望值2的误差的X2计算值为2.41p值范围:0.3p0.5 df=(41)(2-1)=3,第二节 影响群体基因频率的因素群体遗传组成发生变异的原因 :基因突变 基因间的重组 基因在群体间的交流一 突变：基因的一种等位形式变成另一种等位形式。,正突变 A a 回复突变,1 基因突变率(mutation rate)：在某一世代，基因的一种等位形式突变成另一种等位形式的概率。一般用每代中每一百万个基因发生的突变数来表示。 u=n10-6 /基因/代,当=1.010-5时,等位基因A的基因频率随世代的变化如下,由于自发突变的频率极低，纯粹

13、由突变而引起的群体基因的改变非常缓慢。,图6-1 等位基因A的基因频率随世代的变化,2 中性突变 (neutral mutation):基因突变后，对机体无明显的益处和害处。基因突变 有害的表现效应 选择二 选择1 选择(selection)指群体中不同基因型个体的差别生活能力和差别生殖能力。2 只有选择发生在育龄期前或育龄期之间，才会影响群体的基因频率和基因型频率。,3 适合度与选择系数1)适合度(fitness)：在一定环境条件下，某基因型个体与其他基因型个体相比能够生存并留下子裔的能力，又称适合值(adaptive value)。2) 相对生育率：一般将正常的纯合个体的适合度定为1，为生

14、育率正常，其它基因型与之比较的相对值为相对生育率 (relative fertility) 。,侏儒(软骨发育不全)108人(患者) 生育 27个孩子 457个正常同胞 生育 582个孩子，侏儒的相对生育率：相对生育率=(27/108)(582/457)=0.196,3）选择系数 (selective coefficient S) 指在选择作用下适合度降低的程度。 S1f f：适合度 选择对群体遗传结构改变所起的作用称为选择压力(selection pressure)。,4）选择效应：是指选择引起的群体基因频率和基因型频率在大小和方向上的改变。5）突变压力：在自然界中，存在着突变所构成的突变压

15、力(mutation pressure)。在一个遗传平衡的群体中，选择压力与突变压力基本维持平衡。,4 选择对AD基因的作用 A基因频率的改变：A频率p a频率q aa的适合度为1, 选择对A基因不利 s(0s 1) AA和Aa, AD遗传病危害越严重，遭受的选择也越显著psp s越大，基因频率改变越快实际上群体中的有害基因保持相对恒定，与突变和选择的双重作用有关。 一般突变率：u=sp,5 选择对AR基因的作用a致病基因频率的改变aa面临选择,而隐性基因大都以杂合状态在群体中维持很多世代，选择对隐性基因的作用是微弱缓慢的，a基因频率的降低很慢 qsq2,隐性基因频率在人群中基本恒定。可能的原

16、因：A 突变 a 补偿 aa个体。在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率u来补偿。选择系数为s，每一代a基因频率的减少将为sq2，故u=sq2，按此公式可以计算隐性基因的突变率。,苯丙酮尿症(PKU) 发病率=q2=1/16500 (0.000060) 适合度f=0.15 s=0.85 u=sq2=0.850.00006=0.000051=5110-6代。突变率高，PKU的适合度过低。,8 选择对X连锁基因的作用1) 对XD基因的影响XD遗传病(罕见) XA频率=p 男性半合子p/3女性杂合子2pq/3 发病 选择 选择系数s，q近于1s(p/3+2p/3) 每一代 sp被淘汰 突变补偿

17、XA 选择,2)对XR基因的影响 Xa频率=q面临选择 XaY XaXa XR遗传病，Xa往往频率很低，qq2选择 主要淘汰 男性患者。有2/3的XR基因存在于女性中，这些杂合子女性的表现正常，不受选择作用。,群体中，男性致病基因频率只占全部致病基因的1/3，选择系数为s，每代中因选择而被淘汰的致病基因为(1/3)sq, 而被淘汰的部分由突变率u来补偿, 故u=(1/3)sq 选择对XR遗传病基因的作用强于对AR遗传病基因，但不及对AD、XD遗传病基因的选择。,甲型血友病(XR)男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，s=0.75， u=1/30.750.00008=0.00002 =

18、20106/代 假性肥大型肌营养不良(DMD)的突变率: u=20-100106/代。,9 选择压力的变化对遗传平衡的影响 维持群体遗传平衡受选择和突变及其压力之间平衡的制约，选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。选择压力的变化主要有两方面： （1）选择压力的增强： 选择压力 S增高 基因频率变化,对AD遗传病:A基因 s = 1 AA和Aa 均被选择 一代 A的频率p=0基因频率的变化迅速。对AR遗传病:AAp2，Aa2pq，aaq2 a基因 s = 1 aa被选择 一代 基因a只存在于杂合子Aa中, q20。,对XR遗传病：XaXa和XaY面临选择，若选择压力增强，其适合度为0，s=1时

19、，XaXa的频率很低，q20，则群体中致病基因Xa的频率q在一代中即可降低q/3。 对XD遗传病：XA s=1 XAXA、XAXa、XAY均被选择下一代中的致病基因频率p将由突变产生 u=p,（2）选择压力放松(relaxation of selection pressure) 选择压力 致病基因频率 发病率 AD遗传病: 致死性基因A S=1 发病率由突变维持 患者被治愈后和正常人一样结婚生育(S=0)，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样速度增加，该病病例也将逐渐增加。,AR遗传病: 若是致死的，其发病率在完全放松选择的情况下，缓慢上升。XR遗传病: 只有男性患者才面临选择。若

20、该病是致死的，在完全放松选择后，也要经过3代，致病基因频率才增加1倍。,XD遗传病: 杂合子XAXa和半合子XAY均面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后，f=1，s=0，经过1代后，群体致病基因频率可增加1倍，将会出现家族性病例。,三 群体中的平衡多态现象群体中的遗传多态(polymorphism)：指群体中同一基因座上有两个或两个以上的等位基因，其频率最低的等位基因也远远高于仅靠突变所能维持的基因频率(0.01)即称为多态性。,1 突变与选择间的平衡选择压力有两方面，一方面是有害等位基因的维持，另一方面是它们的消除。人类许多基因座都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而

21、形成。,镰状红细胞贫血：杂合子：32%杂合子的血红蛋白结构有抗疟性，其适合度略高于正常人(HbAHbA)，在恶性疟疾流行时，杂合子具有选择优势。,非洲黑人: Hbs频率=0.2 HbA频率=0.8患者(HbsHbs)=4 死亡 (HbAHbs)的选择优势补偿了患者死亡所失去的隐性基因,维持了群体中的平衡多态性。美洲黑人 Hbs的频率=0.1 HbA频率=0.9, 不存在任何环境中都表现为最高适合度的基因型，环境的改变必然导致基因型适合度的改变。 只要杂合子的适合度比正常纯合子稍有增加，就可补偿因纯合子的致死而丧失的隐性基因，使群体维持多态。,2 中性突变随机漂变学说与多态现象 对分子水平上更为

22、丰富的多态现象，进行大量综合分析的基础上，Kimura等提出了中性突变随机漂变学说, 在分子水平上， 突变 有害 中性或接近中性 有利 自然选择 保存有利突变 消灭有害突变, 新突变 大部分 消失 随机漂变 固定 在分子水平上，群体存在巨大的遗传变异，造成丰富的遗传多态。 少数人 逐渐发展 一个群体 奠基者效应 显著影响 基因,3 遗传漂变：由于群体较小和偶然事件造成基因频率的随机波动称为随机遗传漂变(random genetic drift)。北美印地安人：ABO IA:0.018 IB:0.009 i:0.973Blackfeet小群体: IA:0.5 ,遗传漂变的另一种形式发生在从一个较

23、大群体中分离出一个小群体并在此基础上逐渐发展起来，这种剧烈的漂变称为“奠基者效应” ,太平洋加罗林群岛 Pingelap岛 30人 1600人 5%为全色盲(AR)患者 bb=q2=0.005 b=q=0.22 B=0.78 Bb=2pq=20.780.22=0.34 b突变的频率=1/60=0.0016，若干代后，频率 上升到0.22,偶然事件奠基者效应 群体越小，突变等位基因被固定的概率就越大，群体越大，突变等位基因从群体中消失的概率越大。,图6-2 小群体中的随机遗传漂变图解,4 隔离：由地理隔离或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的社会隔离，可以形成隔离群。这些隔离群与其他人群间无基因交流

24、，使杂合子比例下降，纯合子比例增加，产生类似近亲婚配的效应。,5 迁移和混合迁移：一个群体的居民迁入到另一群体并参与后一群体的婚配繁殖，称为迁居或迁移(migration)。通常将前一个群体称为迁入群，后一个群体称为接受群。二者的比值为迁移率。, 迅速混合方式：战乱等原因人群迁移，两个生活习惯文化背景差异较大的群体，在较短的世代内融合成一个新的群体。 渐进混合方式：某个群体在每一世代都有一定比例个体融入另一群体，则接受外来基因的群体的基因频率将逐渐发生变化。,大规模的迁移，可形成迁移压力，这种迁移压力的大小取决于以下两种因素：迁入和接受群体间基因频率的差异每代迁入个体的数量 迁移压力的增强可使

25、某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体，称为基因流(gene flow)。,第三节 近婚系数一 近亲婚配和近亲系数1 近亲和近亲婚配 近亲：是指在几代(3-4代)之内有共同祖先的个体，如果近亲之间进行婚配称为近亲婚配(consanguineous marriage)。,近亲婚配 共同祖先的同一基因 夫妇 同一基因 子女纯合概率 两个婚配个体亲缘关系越近 后代基因纯合概率 后代AR遗传病发病率,2 常见的近亲婚配形式,3 亲缘系数：近亲个体之间的血缘程度或血缘关系的远近一般用亲(血)缘系数r(relationship coefficient)表示：是指近亲的两个体在一定基因位点上具有共同祖先的

26、同一基因的概率。,亲缘系数r的计算 ： r=m(1/2)n1+n2 m: 近亲个体所具有的共同祖先的个数。n1、n2分别表示共同祖先将其基因传给近亲的两个体的传递步骤。,图6-3 叔侄(3和1)之间的亲缘系数r=2(1/2)1+2=1/4堂兄妹(1和2)之间的亲缘系数r=2(1/2)2+2=1/8,各种血亲关系和亲缘系数总结如下表 亲缘关系 近亲度 亲缘系数(r)同卵双生子 1父(母)与子(女) 1 1/2 兄弟姐妹 (外)祖父(母) 2 1/4 (外)孙(女) 舅甥女(姑侄)等 表(堂)兄妹 3 1/8二级表兄妹 4 1/16,4 近婚系数：近亲婚配的两个体可能从共同祖先得到同一基因，婚后又

27、把同一基因传给他们子女的概率称为近婚(亲)系数(inbreeding coefficient)用F表示。,二 近婚系数的计算1 常染色体基因的近婚系数F： F=4(1/2)n F=2(1/2)n当近亲婚配的两个个体有两个共同祖先时用4，有一个共同祖先时用2，n为共同祖先的等位基因传给近亲婚配后代使之纯合所需的步骤。,图6-4 表兄妹婚配中基因传递图解,1）表兄妹婚配的近婚系数 F=4(1/2)6 =1/16,图6-5 叔侄女婚配中基因传递图解,2）叔侄女婚配的近婚系数 F=4(1/2)5=1/8,图6-6 二级表兄妹婚配中基因传递图解,3）二级表兄妹(从表兄妹)间的近婚系数：由于这种情况较表兄

28、妹婚配又多了2步，其近婚系数F为：4(1/2)8=1/64。,4)隔山表亲婚配的近婚系数 F=2(1/2)6=1/32,5）其他形式近亲婚配的近婚系数：隔山从表亲婚配 F=2(1/2)8=1/128,2 X连锁基因近婚系数：女性有两个X等位基因，近亲婚配所生女儿可从共同祖先得到两个完全相同的基因形成纯合子；近亲婚配所生儿子是半合子，不形成纯合子，近亲婚配无影响。男性X染色体一定传给女儿，概率等于1，计算X连锁基因的传递步骤时，不计算父亲向女儿传递。,男性的X染色体不传给儿子，计算X连锁基因的传递步骤中出现男性到男性的传递，这条路线中断。 共同女祖先有两个X连锁基因，近亲婚配中女儿可形成两种类型

29、的纯合子，共同男祖先有一个X连锁基因，近亲婚配中的女儿中可形成一种纯合子。,X连锁基因近婚系数，只计算女儿的F值 F=2(1/2)n+(1/2)mn:为共同女祖先基因的传递步骤m:为共同男祖先基因的传递步骤,图6-7 姨表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,1）姨表兄妹婚配X连锁基因的近婚系数 F=2(1/2)5 +(1/2)3 =3/16,1）姨表兄妹的近婚系数：S为X1X1的概率为(1/2)3；S为X2X2的概率为(1/2)5。同理，S为X3X3的概率也是(1/2)5。因此，姨表兄妹婚配的近婚系数:(1/2)32(1/2)53/16。,图6-8 舅表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,2）舅表兄妹中X

30、连锁基因的近婚系数：F=2(1/2)4=1/8,X1基因传至B2时中断,故不能形成X1X1。X2基因从P2经B1、C1传至S计为2步， X2从P2经B2、C2传至S,也只计2步,故X2X2的概率为(1/2)4 。 同理X3X3的概率为(1/2)4 。因此，舅表兄妹婚配的近婚系数为:F=2(1/2)4=1/8。,图6-9 姑表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,3）表兄妹、堂表兄妹的近婚系数：基因X1从P1B1传递中断，基因X2、X3从P2经B1至C1传递中断，所以其近婚系数F值为0。,图6-10 堂兄妹婚配中X连锁基因传递图解,X1基因由P1传至B1和B2时中断X2、X3基因由B1传至C1时中断。,

31、从上述的X连锁基因传递来看近亲婚配危害性姨表兄妹舅表兄妹姑表兄妹或堂兄妹,3 平均近婚系数：评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率外，平均近婚系数有重要的作用。,群体普查，1000例婚配，兄妹婚1例，姑侄婚1例，舅甥女婚1例，表兄妹婚45例，二级表兄妹婚18例，二级半表兄妹婚6例，三级表兄妹婚3例，其余均为非近亲结婚，该群体的平均近婚系数a为,MiFi a= N,Mi为某型近亲婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数， N为总婚配数,MiFi 1/41/81/81/16451/64181/12861/2563 a= = N 1000 =0.003315,四 近亲婚配的有害效应1 增高隐性纯合子患者的概率 已知某AR病的发病率为q2，计算表兄妹婚配后，后代患病的可能性。,图6-11 表兄妹婚配中基因传递图解,设该遗传病的致病基因为a,频率为q,导致近亲婚配的子女是隐性基因纯合子的原因： 近亲婚配致病基因a从同一祖先的同一基因传递而来，形成纯合子aa的概率为近婚系数F