内分泌若干进展.ppt

1、内分泌系统若干进展,江苏省中医院 余江毅,历史回顾1,早期认识 独立学科（1百年） 激素生理生化 腺体功能紊乱的临床描述 分析测试技术的革新 五十年代后较快发展 分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术 八十年代后期内分泌各领域革命性变化,历史回顾2,1849年,德国Berthdd睾丸的移植雄鸡睾丸摘除和植回，人类探索内分泌腺功能，第一颗种子 1855年法国Claud Bernard 提出Internal secvetion概念：组织细胞将一些物质直接分泌入血 1855年美国T.Addison证实了内分泌腺疾病 1889年Brown-Seqanrd实验，睾丸具有内分泌作用 1891年美国

2、Murray用870头甲状腺提取物成功替代治疗一名甲状腺破坏妇女 1902年英国Bayliss和Starling创造新名词Hormone，宣告内分泌科学诞生 1921年第一个被广泛用于临床的激素：Ins、Benting和Best 19121932年人类逐步弄清了下丘脑-腺垂体-靶腺关系,内分泌学史上诺贝尔获得者1,1923年加拿大Benting，胰岛素insulin 1950年瑞士Reichotein，皮质醇 Rendail，甲状腺素、皮质素 美国Hench，类固醇临床应用 1970年美国Sutherland，第二信使学说,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.B

3、anting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),内分泌学史上诺贝尔获得者2,1977年美国R.Yalow女士，RIA R.Guillemin，下丘脑肽类促垂体素 A.Schally 1982年瑞典Bergstrom，PG Samuelson，PG作用方式 美国Vsne，PG与炎症反应 1998年 Furchgott,Ignarro,Murad，NO,基础内分泌学进展,临床内分泌学进展,基础内分泌学进展,内分泌概念的发展与更新

4、内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系 激素作用机制认识的深化,内分泌概念的发展与更新,激素与内分泌概念的发展 内分泌生理概念的变化 内分泌系统的扩展,激素和内分泌概念的发展,广义激素概念,激素分泌方式 血分泌 旁（邻）分泌（paracrine） 并列分泌（juxtacrine） 自分泌（autocrine） 腔分泌（solinocrine） 胞内分泌（intracrine） 神经分泌（neurocrine） 神经内分泌（neuroendocrine）,广义激素概念,Hormonehorma（希腊）激活 经典概念：内分泌器官产生并释放入血循环转运到靶组织发挥效应的微量化学物质 Endo

5、crine 广义概念：细胞-细胞间质信息传递的化学信使的总称,共性 细胞-细胞间通讯的化学信使 参与机体代谢、细胞生长、发育、分化和死亡的协调和调控，维持环境稳定 具有相同受体作用模式，共用相同信号传递途径 作用上相互交叉：如GH，IGF1,经典概念的激素，细胞因子，生长因子，神经递质， 神经肽,激素分泌方式1,血分泌 旁（邻）分泌（paracrine）： 释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释放入血，仅以局部高深度起作用。 并列分泌（juxtacrine）： 膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上。如Fas配体（膜表面）靶细胞膜受体Fas蛋

6、白结合使靶细胞发生凋亡 (apoptosis) 。,激素分泌方式2,自分泌（autocrine）： 细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被血液稀释，局部作用浓度也很高 腔分泌（solinocrine）： 胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道功能 。 胞内分泌（intracrine）： 活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用。,激素分泌方式3,神经分泌（neurocrine）： 递质由突触前膜分泌作用于突触后膜 神经调制(modulation)： 某些神经元释放的神经肽类（调质）通过自由扩散方式作用于邻近神经元, 调节其突触前膜递质的释放或后膜对递质的反应。 神经内分泌（neuroen

7、docrine）： 下丘脑神经元合成神经激素由轴突输送到垂体后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶。,内分泌概念的发展与更新,激素与内分泌概念的发展 内分泌生理概念的变化 内分泌系统的扩展,内分泌生理概念的变化,一种内分泌细胞产生几种激素 如同一垂体细胞 LH、FSH 同一激素不同部分的内分泌细胞产生 如SS：下丘脑神经元，甲状腺C细胞，胰岛素D细胞，肠上皮细胞 异位激素综合征伴瘤内分泌综合征,POMC,1-91 -LPH,-内啡肽,-MSH,-MSH,-内啡肽,-LPH,-内啡肽,甲脑啡肽,1-76 N-POMC,1-39 ACTH,113,4158,6191,158,6177,6176,

8、6165,内分泌概念的发展与更新,激素与内分泌概念的发展 内分泌生理概念的变化 内分泌系统的扩展,内分泌扩展1,经典内分泌系统：下丘脑、垂体、性腺、甲状腺、肾上腺、胰岛 广义内分泌系统：胃肠道、肾脏、心血管、肝、免疫细胞 松果体 褪色素,下丘脑-垂体-性腺轴,抑制素（inhibin） 激活素（aitivin） 卵泡抑素（follistatin） GnRH、激活素 （+） 垂体FSH亚基表达 抑制素、卵泡抑素、E、 P （） 抑制素受体和FSH共定位在垂体促性腺激素细胞上,排卵前LH分泌高峰机理,雌激素抑制素：垂体GnRH受体数目上调 激活素卵泡抑素：调节GnRH受体上激活（GARS）,内分泌扩

9、展2,消化道激素：40余种 胃泌素（gastrin）、抑胃肽、胃动素、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素（SS）、血管活性肠肽、胃泌素释放肽、胰高血糖素、ACTH、TRH 消化道内分泌细胞： A、B、D、E、C、G、K、L、N 作用方式： 内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌、自分泌,内分泌扩展3,肾脏内分泌： RAS系统 激肽系统 EPO 1,25(OH) 2D3 PG 抗高血压物质,肾脏内分泌RAS系统,血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II,替代途径 (胃促胰酶等),AT1受体 G 蛋白质 生理反应,AT2受体 未知的转导 ? 功能,缓激肽 无活性片断,x,x,x,ACEI抑制

10、ACE后 Ang-(1-7)降解减少； Ang I 水平升高，转化为 Ang-(1-7)增加,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,ACE,AT1 , AT2 受体不同的介导作用,血管收缩 醛固酮分泌 水钠潴留 刺激生长 对抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用,血管舒张 抑制生长 促进凋亡 ? 纤维化 ? 血栓形成 ? 氧化还原作用,AT1 受体,AT2 受体,AT1 受体 的作用,AT1 受体,血管紧张素 II,血管收缩,氧化应激,细胞生长,血管肥大,左心室肥大,蛋白尿,激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS),RAS系统全貌，及其与KKS系统的

11、有机联系,肾脏内分泌EPO,甲状腺激素 糖皮质激素,贫血、缺血 低氧血症 血管收缩药,甲减、饥饿 垂体切除,高氧症 多血症,耗氧增加,供氧减少,耗氧减少,供氧增加,肾脏氧含量,肾脏氧含量,EPO ,EPO ,造血干细胞向 红细胞分化,造血干细胞向 红细胞分化,VD3 25(OH)-D 3 1,25(OH)2 D3,肠 腔,小肠粘膜细胞,血 液,Ca,Ca,Na,Ca,Na,Ca-蛋白结合钙,1,25(OH)2 D3,1,25(OH)2 D3,蛋白结合钙,蛋白 结合钙,特异蛋白合成,线粒体,DNA/蛋白质RNA,肝,肾,骨细胞,肾脏内分泌 1,25(OH) 2D3,脱氢 紫外线照射 胆固醇 7脱

12、氢胆固醇 （皮肤） 1-羟化 1.25二羟胆骨化醇 25羟胆骨化醇 （肾脏）,胆 骨 化 醇,25- 羟 化,肝 脏,1，25二羟胆骨化醇的形成过程,PTH 甲状旁腺素,CT 降钙素,维生素D,1,25(OH)2-D3,25-OH-D3,低血钙,高血钙,肾脏：Ca+再吸 收HPO-排出,骨骼：Ca+ 再吸收,小肠：Ca+ 运转,骨骼：Ca+ 再吸收,小肠：Ca+ 运转,Ca+浓度,Ca+浓度,？,钙代谢的激素调节,基础内分泌学进展,内分泌概念的发展与更新 内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系 激素作用机制认识的深化,内分泌功能调节及N-E-J网相互联系,20世纪20年代以前：NS和E

13、S彼此独立 1928年，下丘脑神经细胞具有内分泌细胞特征 50年代，下丘脑调控垂体功能假说 7080年代，TRH、GnRH、RHRH、CRH分离纯化 1998年，PRLRH,N-E-J网络联系,共享信息分子及其受体、信息转导相似 免疫细胞可分泌经典概念的激素 如GH、PRL，并存在GH及PRL受体 环孢素拮抗PRL对T淋巴细胞作用， 经典概念的免疫分子IL1、IL2具有调节内分泌系统功能,基础内分泌学进展,内分泌概念的发展与更新 内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系 激素作用机制认识的深化,激素作用机制认识的深化,第二信使 膜受体 核受体 信号转导特点 细胞信号转导系统的网络概念,第

14、二信使：胞内信使,Ca2 环化核苷酸cAMP cGMP cADP核糖 脂质信使：肌醇三磷酸（IP3） 二酰甘油（DG） 花生四烯酸（AA） 神经酰胺（ceramide） 气体性信使：NO CO,受体分类1,亲脂性激素：核受体 亲水性激素：膜受体（按结构） 七穿膜受体（7TM）：受体蛋白弯曲 如蛇，穿膜7次 四穿膜受体（4TM）：离子通道型， 五聚体 单穿膜受体,受体分类2,膜受体分类（按功能） 离子通道型：一旦结合配体，通道即开放，离子顺浓度差进入胞内，如N-Ach受体，GABA 与G蛋白偶联的受体：cAMP、Ca、DAG为第二信使 具有内在酶活性的受体：一旦结合配体即具酶活性鸟苷酸环化酶受体

15、：如ANP受体 丝氨酸/苏氨酸激酶：TGF-受体 酪氨酸蛋白激酶受体：大多数生长因子受体 磷酸酶受体,膜受体信号转导信息途径,cAMP信号转导途径 DAG、 IP3及Ca信号转导途径,cAMP信号转导途径,R,H,GTP 调节 蛋白,AC,ATP,5AMP,cAMP,2cAMP,-cAMP -cAMP, , ,无活性PKC,有活性PKC,蛋白质,磷蛋白,Pi,H2O,生理效应, PKC调节亚基,PKC催化亚基,cAMP生物效应,效应：糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动、类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等 快速反应（核外反应） 糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已存在的酶蛋白，

16、反应发生迅速 核内效应：促进基因转录 PKAcAMP反应元件结合蛋白（CRER）磷酸化转移核内靶基因上游cAMP反应元件（RE）转录调控,GTP,磷脂酶C,PKC,ADP,ATP,PS,DG,DG,IP3,PIP2,Ca蛋白激酶 （无活性）,ATP,ADP,内质网Ca2,CaM,蛋白质,Ca2,Ca2CaM,Ca蛋白激酶 （有活性）,蛋白质,蛋白质,蛋白质,P,P,DAG、 IP3及Ca信号转导途径,血小板表面的受体,黏附受体 GPIb/IX-vWF 受体，高剪切应力 GPIa/IIa-胶原受体，低剪切应力 GPIV、GPVI -胶原受体，低剪切应力 聚集受体 GPIIb/IIIa-纤维蛋白原

17、等受体,激动剂受体 5-HT 受体 ADP 受体 凝血酶受体 TXA2 受体 肾上腺素受体 花生四烯酸受体,抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,ASP,E 1,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,酪氨酸激酶型受体的信号转导,激素：Ins、IGF-1及多种生长因子 激素受体（单穿膜）受体酪氨酸基磷酸化 受体：胞外区为激素特异性结合区 胞内区为酪氨酸蛋白激酶区,细胞膜,Tyr蛋白磷酸酶,蛋白激酶,丝苏氨酸蛋白激酶,丝苏氨酸蛋白磷酸酶

18、,蛋白磷酸酶,Ser - Thr-,Ser Thr,Ser - Thr- Tyr-,Ser Thr Tyr,Tyr-,Tyr,代谢,细胞运输,细胞周期,转录,翻译,内吞,粘附,增殖,分化,凋亡,机能维持,Tyr蛋白激酶,酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导（TAKSTAT）,激素： GH、PRL、EPO、Leptin、IL、INF等,鸟氨酸环化酶型受体信号转导途径,受体：单穿膜受体 胞内区含鸟苷酸环化酶 第二信使： cGMP 激素 受体 鸟氨酸环化酶活化 GTP cGMP PKG激活 蛋白质磷酸化 生物学效应 激素：心房利钠肽,丝苏氨酸激酶型受体的信号转导途径,活性分子：TGF、激活素、抑制素、骨形

19、成蛋白（BMP）,核受体（结构与功能）,激素结合区：识别并结合激素 受体的聚化 受体HSP90相互作用定位于核内 激活转录 DNA结合区（DBD）： 与DNA结合，调控基因转录 转录激活区：与转录起始复合物互相作用调节转录 铰链区：受体定位 允许受体蛋白弯曲、变构,信号转导特点,转导速率 离子通道型受体：速度极快、瞬时、NS 配体+离子通道型受体通道开放离子跨膜流动转导信号 代谢性受体：较缓慢的生理反应 受体激活 G蛋白-效应酶-第二信使信号系统,细胞信号转导系统的网络概念,信号的发散 一种信号可以激活一种以上受体 一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路 一种信号转导通路的成分可激活另一信号通

20、路 信号会聚、整合 信号转导通路间相互协同 信号转导通路间相互拮抗,临床内分泌学进展,内分泌疾病病因及发病机制 内分泌疾病诊断及方法学进展 内分泌疾病治疗进展,内分泌疾病病因及发病机制,糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛B细胞功能减退 磺脲类药物受体及其临床意义 Graves甲状腺功能亢进,定义 胰岛素抵抗发生机制 胰岛素抵抗与型糖尿病的关系 胰岛素抵抗与代谢综合征 治疗,胰岛素抵抗概述,胰岛素抵抗: 定义,胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低,2-DM:胰岛素抵抗和细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺

21、-细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化 减少胰岛素含量,脂肪组织,减少葡萄糖转运， 降低GLUT4活性,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素 水平降低,增加葡萄糖输出,增加 TNF Resistin?,血浆FFA 升高,Ins,p,p,激活Tyr-K,IRS-1,p,+,SH2(PI3-K),IRS-2,p,+,细胞代谢和生长,需更多的Ins,Tyr-K:络氨酸激酶 IRS:胰岛素受体底物 SH 2 :信号蛋白 PI3-K:磷脂酰肌醇3激酶,胰岛素抵抗发生机理,Glu,Glut4转移,Glut4,脂肪组织 源性TNF,脂肪组织 源性TNF,IR的病因,基因突变（10%） 胰岛素受体 GLUT

22、4 信号传导障碍 常见型（90%） 未定,少动 饮食（高脂、高热） 吸烟 肥胖 老龄 妊娠 药物 血糖,IR,遗传因素,环境因素,组织器官水平的IR表现,骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮,糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖酵解 NO，内皮素,亚细胞及分子水平的IR,胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗 胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上,胰岛素受体前抵抗 胰岛素抗体 胰岛素分子结构异常 胰岛素降解加速 胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素,图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。,内质网,体,溶酶体,内小体,胞饮，再生， 降解,跨膜信号,胰岛素结合,向质膜移位,受体合成,突变类型,x,x,x,x,

23、x,1,2,3,4,5,胰岛素受体异常致胰岛素抵抗,胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游）,胰岛素受体,基因表达,葡萄糖摄取,糖原合成,糖氧化,蛋白质合成,DNA合成,氨基酸摄取,脂肪酸合成,离子转运,底物磷酸化,胰岛素释放,抗脂解,抗凋亡,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,shc,GRB-2,SOS,Ras,顺式、反式作用因子,基因表达,PEPCK,糖原异生,肝脏、肾脏,GLUT4,易位,葡萄糖摄取,骨骼肌、脂肪组织、心脏,糖原合成,IRS,PI-3K,IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降,新合成,文迪雅增强脂肪细胞中In

24、s刺激的GLUT- 4转位,继发性胰岛素抵抗：糖毒性,Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234.,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,局部脂肪代谢,I,G,G,过多的 脂肪酸,过多的 游离脂肪酸,I,I,G,G,G, 脂肪体积,皮下脂肪组织,内脏的脂肪组织,After P. Arner, 脂肪体积, 脂肪分解率,肌肉,肝脏,游离脂肪 酸氧化,游离脂肪酸氧化, 糖异生, 葡萄糖利用,高血糖,脂肪,脂肪分解, 游离脂肪酸动

25、员,Boden G. Proc Assoc Am Physicians 1999.,游离脂肪酸在高血糖中的作用,易位,游离脂肪酸对糖代谢的作用,PKC ,葡萄糖,FFA,FAcyl-CoA,丝氨酸磷酸化,GLUT4 mRNA,Dresner A et al. J Clin Invest 1999;103:253259; Cline GW et al. N Engl J Med 1999;341:240246.,酪氨酸磷酸化,(-),(-),(-),双重受损,2 型糖尿病,胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷,2 型糖尿病的阶段,细胞功能(%),餐后高血糖,糖耐 量异常

26、,-DM 第一阶段,-DM 第二阶段,-DM 第三阶段,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,离确诊时间（年）,Lebovitz H. Diabetes Review 1999;7:139153.,细胞功能受损,型糖尿病,胰岛素分泌 第一时相分泌消失 胰岛素分泌延迟 进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少 相对于胰岛素作用胰岛素反应下降,0,-30,30,-30,0,30,分钟,100,60,40,20,80, =静脉注射20克 葡萄糖,Pfeifer MA et al. Am J Med 1981;70:578588.,型糖尿病胰岛b细胞功能减退

27、 静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应,血浆胰岛素 (mU/mL),2型糖尿病,对照,0,Palmer et al. J Clin Invest 1976;58:565570.,2型糖尿病胰腺b细胞功能下降 静脉注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应,分钟,血浆胰岛素 (mU/mL),-2,0,2,4,6,8,10,0,10,20,30,40,50,-2,0,2,4,6,8,10,0,10,20,30,40,50,对照l,2型糖尿病,精氨酸,葡萄糖,磺脲类药物受体及其临床意义,磺脲类药物及其受体的历史回顾,1984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断细胞膜的ATP敏感性钾离子通道（KATP） 1995：

28、发现人心肌/心血管平滑肌细胞上有SUR-2A, 2B,胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,磺脲类基团,磺脲基团和苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,Ashcroft FM Diabetologia 1999,格列苯脲,瑞格列奈,格列美脲,O,O,H N,H N,O,S,O,O,O,OH,O,O,H N,H N,H N,O,CI,N,O,S,O,O,O,H N,H N,瑞易宁 （格列吡嗪）,O,H N,O,S,O,O,H N,H N,胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,磺脲类药

29、物受体存在的部位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.减少心肌耗能 2.潜在心律失常 缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,IP 是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道 自动开放时，出现IP 抑制心脏