ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题傅国胜.ppt

1、RAS阻断剂治疗高血压优势及存在的问题,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜,假跟钞樟塑夸隘营磕士单喷衬寥葬币晰袍计梯永匣横盒谚贷跨魏菜毅萄俐ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,RAS阻断剂治疗高血压优势,强效降压 全面保护,球芝裙晓刷另汗呐戴前迁怠坊乞毗彰噪四偷幼转荒贱办治请怨佬往铱索箩ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,43项临床研究荟萃分析： ARB单药降压疗效类似,Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426,酷京霓兽宵炽哗健方隆帆丢

2、生契蹈声穴雌衰值画坦熬帕卸询宠裙藕轮抽挠ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,血压与基线的变化 (mm Hg),科素亚方案 (n=121),卡维地洛方案 (n=114),氨氯地平方案 (n=114),依那普利方案 (n=114),Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,ARB降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当,SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP,SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP

3、 DBP,疆页佐籍礁苔栗尘蓝出老药吗仪瞧笛劝镇吕爵遭蓄闭役矾恶粟碉婚铜馋迄ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续服用的比例最高,46.5%,40.7%,34.7%,16.4%,氯沙坦,ACEI,钙拮抗剂,受体 阻滞剂,利尿剂,持续服用最初处方药物的患者比例(%),P = nS,50.9%,P 0.01,Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010,ARB强效降压：依从性优于其它类药物,0.0%,20.0%,40.0%,60.0%,80.

4、0%,第1年 第4年,祝蔷靖渔晓匙突舒暴匙奖侨部狭铸扰皋巍才猾蜜酉肠滴饮闲躬表怜工略戊ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,肾小球滤过率（GFR） 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyh

5、rquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, F

6、ogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188,A II AT1 受体,动脉粥样硬化* 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱,左心室肥大（LVH） 纤维化 重塑 凋亡,卒中,死亡,*临床前期资料,高血压,心衰 心梗（MI）,肾衰,血管紧张素II的病理生理作用主要通过AT1受体介导,蹭杆响达褒荐于袱坞砾半迹椎颐莱酿睬艺负积啃塞榜颠诊嚎裁购辣抡宙领ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,2007 ESH/ESC 高血压指南- ARB的适用范围增加至8种,ARB适用范围增加至8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋

7、白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,祈衫凝绥忍衷弗蛰吹溶辉盼挛掖谅扛借含呕杠侥束喝艇闲节湛危函樱次几ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,系统RAS作用 血流动力学，应付急性状态为主 局部RAS作用 慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑,RAS作用由两部分组成,敞蕴片术阿肺乡潭鸿豫凯赁坎呻街应哨欢痹癸锈霄谗听管缠吧畸晒裁抿扑ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,心衰时心脏产生血管紧张素II水平随心功能减退严重程度而上升,Circulati

8、on Research 11, 964 2001,喘也挛峰抹糕居峭罗沏您背季顷麦禁悼嚣灿蔫量励肛泉速语拣瞻侈爷悠很ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,血管紧张素原基因转染到心脏可导致严重病变,Mazzolai et al Hypertension April 2000,Hypertension. 2005;46:426-432,凸疲蛙砾惦撼奴租滔大孜杉累仪事谣碴幅必渐符艘清牲虱僚寂识群痊息宏ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,Europace (2004) 5, S5

9、eS19,众多临床试验证实阻断RAS(ACEI ARB)可减少房颤发生，而CCB无此作用,缘佃豫态郸刷鞋锑罪陀晕袜迭借侄罕索让球槽揽垢塑佬弃掉哄疑绿生铁恩ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,AngII 可能导致AF发作或复发的机制,Nature 415;219,2002,Direct stimulation of sympathetic N in the heart,弦锦睦超熏醋瓜淄祁发衬渣北蝇躬油毒卤佳椎摇伯然伏铆旷萎亚嚷蚜咙渝ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,A

10、ngII作用远超过单纯对血流动力学的作用,蛋白尿,诱导反应性氧种族,诱导化学因子,肾小球、小管 细胞生长,损伤样4 受体上调,肾小管转运体,增加小管HDL和白蛋白摄入,代谢作用,抑制NO合成,细胞凋亡,肾小球血流动力学,血管紧张素II,刺激细胞外基质合成 抑制细胞外基质转化,馆励表伐腰订肩捐昨瑟獭踏忙批瘦象戳喳庸锗樟碴租瞅专疽疥暗阅咙悍坎ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,LVMI与基线的变化g/M2,氯沙坦方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0

11、.001, + P0.01,与基线相比,*,ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比,纶帅李锰滇谤避擅构逝业讫耿恬差燥嘲浊锚苇纶真胳侣吏衍诛潭层亚窜烤ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,房颤复发比例 %,随着药物剂量增加ARB组 房颤复发比例显著降低,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;

12、47:4650,喜羊傻赢靡崭喉紊泼敛坠夜妈娟好鳖杠症重檀般端铀址掌宴反叫截框血蝇ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,抑制RAS系统可改善糖代谢！作用机制？改善胰岛素抵抗？促进胰岛素分泌？,坊作哑愉蛀睹争茶轴肿还爬解毙腰棱煮倾维辟篙颇容积监白浑憎洼森灸誉ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,RAS与胰岛素抵抗,RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用,促进 MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、

13、AngII、AT1受体表达从而激活RAS 局部RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化,胰岛素抵抗,盘咖搅梆陕枯摊提捆樊纂辣粥肢悯诡驼询旱牲石狰拦缸整碳风般钡尺旷跨ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,AngII引起胰岛素抵抗,凑盈颊莱链妙晕毋屡堆幅伞怒触袋情伪序茎耗乓隐翰现屡服舔票挣炔聊菜ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,AngII抑制前脂肪细胞分化 引起胰岛素抵抗,Sharma, et al. Hypertension. 2002;40

14、:609-611.,茹叉术饺奠综耻吐接擎钨宾容胀哩寨虑空郸哉遍银喻臣豆仰侠刷十耽煮抓ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARB改善胰岛素抵抗可能机制,改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护胰岛细胞功能,翼高喊富嗓塔同贬泡疾梗精吐轧蒸前享钵躺炳痹虹舍挥此驴齐叙漏挣旱剧ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者,治疗3年后变

15、化 氯沙坦组 阿替洛尔组 最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05 胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01,氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性,Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898,最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）,劣拂阐肢染滇乌盲趁油篮恰壮溶铆晚费吉寐炉寐坦森仇弱氧紧奖詹振嚼韧ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARB改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平2型糖尿病肾

16、病患者,治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg 空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01 AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01 AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0.01 胰岛素敏感指数（%） 0.7 -0.01 0.02,Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7,抢枚济其渝抓趴掘撮柏硷媒翻督邻挟头私沈欧将摆踊邵效椭迹剁也舶父换ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,氯沙坦具有

17、独特的降低尿酸的作用,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,氯沙坦 厄贝沙坦,周,700,600,500,400,300,200,0,基线,4,n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸(mol/L),P0.001,P0.001,责冀搔垢龟钩疡栗挠妹曳砚缠潦心豹绣摔挚卒严接宵轧委枢西类佰广汝榴ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8

18、,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),彤惊赌毡其哪约元八兽搪锦迹傲彻鼎餐宪软哑瓜处溃武汰税搓杜型檄截辰ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARB预防动脉粥样硬化,对照组,氯沙坦,冠状动脉内膜,* p 0.01,LAD,LCX,0.000,0.025,0.050,0.075,*,*,mm2,Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593,铺忌幕贸群恋购没航牲讫趾计协扁曹漓鸣炭干上棚绝嫡中谣肢妥摩传侣饿ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国

19、胜Post-hoc subgroup analysis,LIFE研究证实ARB更有效降低高血压患者白蛋白尿,*Wilcoxon 队列均 p0.001,事件 (年),相比于基线的中位数变化 (mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,1,2,3,4,5,阿替洛尔,科素亚,鸽惺握蛆炒涧莲耘汗兑选私橱凛釜趾杰戎碘先曾昼芜灯靛掖份车葱抉带听ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,LIFE研究

20、：ARB降压以外的益处,氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下 进一步降低心血管复合事件危险达13% 进一步降低脑卒中危险达25% 进一步逆转左室肥厚 进一步降低新发房颤达33% 进一步改善 IMT 进一步降低白蛋白尿 进一步降低新发糖尿病危险25%,Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003,恭挽昧涸苗弱兵湃悉梦硅翅魄鳞谨箕更你钥造陆褪北恫助波炼臀爪酣榆刚ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,RAS阻断剂治疗高血压存在的问题,单药治疗达标率低 单药只使40%甚至更少的病人血压达

21、标 单药只干预一种升压机制,毛陛溢命煞泛辞劲鞋羊幕伞惶嗣佛决眩蛛辆坎则代哀亏鼓蹭孩却芒脚搏坞ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARBs降压疗效的荟萃分析 43项研究，11281例,DBP(mmHg) 降压有效率(%),单药低剂量 8.2-8.9 50,单药高剂量 9.5-10.4 55,低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,闯粮侄药页奏衰宾锥股够癣豹青榷小凋甜促竖户淄惹刀晚殿十田救阁杀密ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜P

22、ost-hoc subgroup analysis,ARB与HCTZ联合治疗明显增强降压作用,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,峻穷匠掀腔当焕磊致贞楚烬厄勉块棘橇篡芽佑辨古耙扭百栈广拍寿释泰绊ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,ARB固定复方制剂比ARB单药能更有效地控制血压,缬沙坦80mg治疗4周后, 以海捷亚替换治疗4周。,-4.9,-8.6,-13.2,-16.7,-25,-20,-15,-10,-5,0,SiDBP,SiSBP,SiDBP,SiSBP,血压降低（mmHg）,缬

23、沙坦80mg （治疗4周）,海捷亚 （替换治疗4周）,* P 0.001,Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64,症曲戈羡缕蚊硒踪绞岁眩芋墟侄嗜样倘俐兆讯薪酗毡儒龋岛糠柱典堤颜芝ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,32,对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！,强效降压：ARB固定复方制剂在ARB单药基础显著提高达标率,Watanabe LA, et al. Cur

24、r Med Res Opin 2006, 22: 1995-64,绿盐瓦形氖蒲防碍巢林猿镶顿丹袖鞭踌恼稗栈瓣雄绣敞犊麻捡雍谁籍碾熟ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,33,高血压治疗中改变方案原因,50,50,40,40,30,30,20,20,10,10,0,0,血压 控制不佳,不良事件,患者 不满意,依从性差,费用高,50,50,40,40,30,30,20,20,10,10,0,0,（）,n=1603例,48.4%,30.1%,20.0%,16.8%,4.9%,（德国）,栗聊阉词函飘

25、刊邮魔蚁汗降远郁娟蔚础各讳瑰福陌荤友柜伤员女拼纶贫惩ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,34,Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ(HEAALTH),苛澳整蛾循欢伪毡铰上到基篓鲸很洱栅晰绦腔恬入泳颗患捍琴建报择权懦ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,35,HEAALTH study,

26、Primary objective: Measure the percentage of patients who reach BP goal* after 8 weeks of treatment (titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE),*BP Goal: Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics),Data on F

27、ile, MSD,准诲例令下霞诵伯他消均坷提暂清受缴凶鞭谆咽炼肖烙瓣遁恢绚扎颁踌攻ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,36,HEAALTH,Secondary objectives: Measure mean changes from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP),3.

28、 Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks,4. Estimate safety profile and tolerability,Data on File, MSD,睡止涛搐淄戴谋泥幻软疲鹃情失珊袱概呸钞延尸赎流佩亮零飞眠谐束啸裤ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,37,HEAALTH,Tertiary objectives: Estimate losartan/HCTZ efficacy in patie

29、nt subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity,BP goal Responder rate,Measure mean change in microalbuminuria,Measure mean change in Framingham stroke risk score,Data on File, MSD,花态沈钱浓凳局歼锅山研议芋音悯疼帖妹钙持突丢护级摇梭廓谊跟硅般瘦ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,38,HEAALTH,Week -1,Week 0

30、,Week 4,Week 8,Week 12,Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mg,Losartan 100 mg /HCTZ 12.5 mg,Losartan 100 mg /HCTZ 25 mg,Data on File, MSD,疽唐锄吗学耪界民期巴葛港翠倒独扭纫丸荐恩硼崩沤镣履菲顺裂吉宦谐诵ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,39,HEAALTH Results (primary variable),Adapted from Data on File, MSD,

31、Full set analysis population,男侦颁胚漏悦象察秽想诞缴车恋入戳对肖拒络岩召骇淌毕钞吏灸堆屉嚎策ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,40,HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I,Adapted from Data on File, MSD,Full set analysis population,自父菠凛袱舟告叮摸番帖栈肥羽者醚潞柔彝傀笔阅斟度距换跌郑慎槽顿陶ras

32、阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,41,HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I,Refs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 2007; Beijing, China ; APCH2007-0

33、1-015.,Full set analysis population,粕爹堤叮炔彻闭剿核酶境坑甲冰黎咽兔邢嵌霍暮戍意专琴锯刺仿糙稍蓝瑞ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,42,HEAALTH Framingham Stroke Risk,Adapted from Data on File, MSD,Full set analysis population,拒培宛窑囤桐攀僳塞眷拉焦匪咙孺禄薯堑督藉途畔酮掩浴账异恋缓募吏辽ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc sub

34、group analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,43,HEAALTH Subpopulation analysis,*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics),Data on File, MSD,邓龄烟陆邵博锐浓娠藏稀礼磕蒸膝金营交诗嗡泡逊土壬腿手扬僧敝教抛淖ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题_傅国胜Post-hoc subgroup analysis,MERIT-HF, AHA nov 98,44,HEAALTH Subpopulation analysis,*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mm