第一章 卤化反应.ppt

1、第一章 卤化反应 Halogenation Reaction,卤化反应： 在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤化合物的反应。包括: 亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）工业应用：20世纪20年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂;引入卤素原子作为保护基、阻断基等,1.制备含卤素的有机药物,卤化反应在有机合成中的用途：,诺氟沙星,胺碘酮,2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,学 习 要 点,1 不饱和烃与卤

2、素加成反应的历程及其立体化学 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等与不饱和烃反应的历程、影响因素及其立体化学 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响因素 8 用于羧酸羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、特点及使用条件,第一节 不饱和烃的卤加成反应,不饱和卤素的加成反应 烃类的加成反应 羰基化合物的卤代反应 醇酚醚的卤代反应 羧酸的卤代反应, ,反应类型,加卤素

3、加卤化氢 加次卤酸,机理： 亲电加成（不饱和烃和卤素加成） 亲电取代（芳烃和羰基a位卤代） 亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换） 自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、重氮基卤置换）,常用的卤化剂 卤素（X2）：Cl2、Br2 次卤酸（HOX）：HOCl、HOBr N-卤代酰胺： 如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS） 卤化氢（HX）：HCl、HBr,一、 卤素对烯烃的加成反应,烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。,机理：亲电加成，溶媒： CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2 。 氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。 碘与烯烃的反应不容

4、易发生，应用亦很少，I2太贵，需用I2时，用NaI发生置换反应。 氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一，我们将重点介绍。,F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。 而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。,含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应,F2,光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。,热稳定性、光稳定性都很差,I2,1. 卤素与烯烃的亲电加成反应 （

5、1）反应历程： 第一步：卤正离子向 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。,第二步： 对于过渡态（1）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。,注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔仲伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。,例1.,主要产物,对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。,立体化学问题,外消旋混合物 99%,环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺

6、式（syn-）加成（why?）,由于氯的电负性较大，原子半径小，因此极化性比溴小，不易形成环鎓离子，所以顺式加成倾向更明显。,（2）影响反应的因素： a. 烯键邻近基团 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。,推电子基： 如 HO RO CH3CONH C6H5 R,吸电子基： 如 NO2 CN COOH COOR SO3H X,b. 卤素活泼性 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。

7、 c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。 d. 温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。,2. 卤素与烯烃的自由基加成 需要光或自由基引发剂催化。 光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。 例2：,3. 卤素与炔烃的加成 得反式二卤烯烃,如果分子中同时存在三键和双键，低温下与1mol卤素加成时，卤素先加到双键上。,三、不饱和酸卤内酯反应,一些不饱和羧酸当双键形成环状卤离子时，在不受空间阻碍的情况下，亲核性羧酸负离子向其进攻，可生成卤代五元或六元内酯，称为

8、卤内酯化反应。,四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成 -卤醇。,2.反应机理选择性与卤素加成相同。,3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。,4.次氯酸酯与烯烃的反应 机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。 最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的 -卤醇的衍生物。,5、N-卤代酰胺与烯烃的加成 这是制备 -卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。 特点： 卤正离子由

9、质子化的N-卤代酰胺提供， OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。,四种常用的N-卤代酰胺： N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亚胺,定位：遵循马氏规则,注：一个从烯烃制备-溴酮的很好方法！,（- 溴醇）,（-溴酮）,例：,二甲基亚砜（DMSO）,四、卤化氢与不饱和烃的加成,卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。 1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成 （1）反应历程：,（2）影响反应定位方向的主要因素 a.活性中间体碳正离子的稳定性 Br原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。 叔碳正离子 仲碳正离子 伯碳正离子 即： R3C+ R2HC+ RH2C+,

10、b.烯键上取代基的电子效应 卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。,2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程,反应的定位：反马氏规则 碳自由基的稳定性顺序：叔R3C 仲R2HC 伯RH2C 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应 而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。,注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！ 在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业

11、上都有非常广泛的应用。 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。,五、硼烷的加成,第二节 烃类的卤取代反应,学习内容： 卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。 基本要求： 掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。,一、脂肪烃的卤取代反应,1.饱和脂肪烃的卤取代反应,2. 烯丙位碳原子上的卤取代反应,二、芳烃的卤取代反应,3. 苄位碳原子上的卤取代反应,炔 烯丙位 苄 位,一、脂肪烃的卤取代反应,一、脂肪烃的卤取代反应 1.饱和脂肪烃上的卤取代反应 饱和脂肪烃上的氢原子

12、活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。 烷烃中氢原子的活泼性顺序是：叔氢仲氢伯氢！ 自由基的稳定性顺序：321 CH3 不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：FClBrI 烷烃卤化时，卤原子的选择性是I Br Cl F,2. 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应 烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。,机理（自由基),影响反应的因素 （1）取代基 a. 苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。 如：苄位二卤代物的制造比一卤代

13、物困难的多，原因正是如此。,b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为： 叔碳自由基仲碳自由基伯碳自由基,（2）卤化试剂 常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。 （3）温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。,（4）溶剂 反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。,二、芳烃的卤取代反应 1. 反应机理：离子型亲电取代反应 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成-络合

14、物以及-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。,2. 亲电试剂的主要形式 a.在反应中被极化的卤素分子 b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子 c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等 d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）,例,3. 影响反应的因素： （1）芳烃取代基： 芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。 芳环上连有斥电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。产物以邻对位为主。改变条件可使反应停留在单、双卤代阶段。,芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的

15、卤化试剂。产物以间位为主。,（2）芳核： 含多余电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，缺 电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。,注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较 容易，可在较温和的条件下进行。,（3）卤化试剂： F2 直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78 下进行，故无实用意义。 I2 单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。 （1）去除HI： a.加入氧化剂 b.加入碱性缓冲物质 c.加入金属氧化物 （2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提

16、高碘正离子浓度。,4. 芳环卤代在药物合成上的应用 如：镇吐药甲氧氯普胺中间体的合成,二、羧酸的-卤取代反应,一、醛、酮的-卤取代反应,第三节 羰基化合物的卤取代反应,学习内容： 卤化剂对羰基位氢的卤取代反应。,一、醛、酮的-卤取代反应,羰基的-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。,影响因素,（1）酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助-H的脱去。 例：苯乙酮的溴化,（2）在酸催化下不对称酮的-卤代主要发生在与推电子基相连的-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。,注：在位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个-碳原子上引入第二个卤

17、原子相对困难。,（3）而碱催化反应， -卤代容易在与吸电子基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代为止。,甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸的有效方法！,2. 脂肪醛的-卤取代反应,在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。,对于无-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。,为了得到预期的-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。,3. 卤代铜与醛反应，可以较高收率得到-卤代醛,4、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,三、羧酸或衍生物的-卤取代反应,（1）机理：离子型亲电取代反应

18、(同上) （2）特点： 羧酸的-氢原子的不够活泼,一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行-卤代。,还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应 。,叔丁酯是保护羧基的一种方法,酰氯、酸酐、腈、丙二酸及其衍生物的-氢活泼，可与卤化剂进行卤化。,第四节 醇、酚、醚的卤代反应,一、醇的卤置换反应 1.醇和卤化氢的反应 反应通式,SN1: 和,SN2:其余类型醇。,亲核取代机理 SN1：,SN2：,伯 醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,(2)影响因素 :,HIHBrHClHF,醇的结构 卤化氢,苄醇、烯丙醇活性最大

19、, 为可逆反应增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2O,使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。 去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2 恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等,如果烯丙基位上有苯基、苯乙烯基、乙烯基等基团时，由于 这些基团能与烯丙基形成共轭体系，几乎全生成重排产物。,45% HBr 86% 14% 饱和HBr 79% 21%,重排视条件而定,(动力学产物) (热力学产物),(3) 醇与碘的置换反应,注：HI 有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃 醇的碘置换一般用 KI / H3PO4 作为还原剂，

20、也可以用 I2 / P 的办法,（4）醇的氯置换反应 活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或 HCl 气体，而伯醇常用 浓HCl -ZnCl2 进行反应。,浓HCl-ZnCl2 : Lucas 试剂,2. 醇与氯化亚砜（SOCl2 ) 的反应,优点： 反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。 反应条件不同，产物立体化学也不同；烯丙醇和SOCl2反应 有重排产物,（1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。,（2）SOCl2 与DMF（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。,3 与卤代磷反应 多为SN2机理,4.醇和有机磷卤化

21、物的反应,Ph3P催化卤化机理 优点：反应条件温和。,(PhO) 3PICH3催化碘化机理： P由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物,光学纯度80%，得构型反转产物 Ph3P /NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代Ph3PX2， (PhO) 3PICH3，Ph3P /NBS催化，得构型反转产物,选择性的卤化苄位与烯丙位-OH NCS,5 与其它卤化剂,二、酚羟基的卤素置换反应 酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。 一般需用强卤化剂， 如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物, 或有机磷卤化物。 活性： PCl5 POCl3 PO

22、Cl3 活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。,（1） PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高 原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。,（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。,（3）置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。,三、醚的卤置换反应,第五节、羧酸羟基的卤置换反应,a. 羧酸的卤置换反应活性顺序： 脂肪羧酸 芳香羧酸 （芳香羧酸：具给电子基的无取代的具吸电子基的）,b. 卤化剂活性： PX5 PX3 POX3,(1) PCl5 活性很大，尤其适用于具吸电子基的芳酸。,(2) PCl3 /PBr3 活性比PCl5 小，一般适用于脂肪酸的卤置换反应,(3) 氧氯化磷的活性更小，主要用于与活性大的羧酸盐反应,(4) SOC