MHC分析PPT演示课件

主要组织相容性复合体及其编码分子,概论MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能HLA与临床医学,.,MHC的发现始于组织移植实验。George snell等以近交系小鼠作皮肤移植时发现：不同近交系小鼠间发生排斥，即组织不相容；同系小鼠间不排斥，即组织相容。移植排斥反应的实质是发生了免疫应答。,概 论,.,.,组织相容性抗原/移植抗原： 代表个体特异性的同种异型抗原。 简言之， 即引起排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原： 指能引起强而迅速排斥反应的组织相容性抗原。,.,主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC): 是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,.,各类脊椎动物都有自己的MHC小鼠H-2复合体人HLA复合体大鼠H-1复合体黑猩猩ChHL复合体鸡B复合体,.,人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)： 即人类主要组织相容性抗原，因首先在白细胞表面被发现且含量最高而命名，广泛参与免疫应答的诱导与调节。HLA复合体 (human leukocyte antigen complex): 即人的MHC，是存在于人第六号染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,.,MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥,因为在自然界一般不发生个体间的组织和器官的交换和移植，用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的。,MHC的主要功能以其产物（MHC分子）提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞，参与和调控特异性免疫应答。,.,多基因性（polygenic）： 指个体的MHC由紧密连锁的多个基因座组成，编码产物具有相同或相似的功能。,多态性（polymorphism）： 指一个基因座位上存在多个等位基因(详后述)。,群体概念,个体概念,第一节 人类MHC结构及其遗传特性,.,MHC的分类,其产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。（重点）。,其产物参与固有免疫应答的调控，一般不具备上述激活T细胞的功能。,免疫功能相关基因,经典MHC类、类基因,.,I类基因：B、C、A三个座位,I类分子链,II类基因：DP、DQ、DR三个亚区,II类分子、链,HLA复合体位于人6p21.31，3600kb，224个基因座位，功能基因只有128个。,2m为15号染色体编码,.,.,免疫功能相关基因（一）,此类基因通常不显示或仅显示有限的多态性。其基因产物不能直接提呈抗原，但在抗原的加工和胞内转运、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。,.,.,三 人类 MHC的遗传特点,HLA遗传特性,单体型遗传,高度多态性,连锁不平衡,.,（一） HLA的多态性,多态性（polymorphism）指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象（位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因）对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别来自父母方的同源染色体上。MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。,.,单元型（haplotype） 同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合,如HLA-A1、B8和HLA-A2、B35,A1,A2,B8,B35,A2,A10,B40,B16,父,母,a b c d,a d b d c b c a,1 2 3 4,.,.,连锁不平衡 (linkage disequilibrium) 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体的几率，高于随机出现的频率,DRB1*0301,B6,B8,A,B,DRB5,B8,B3,DRB4,C,B2,B11,DRB7,DRB6,9%,12%,9% 12%=0.0108=1%,7%,紧密连锁,DRB1*0301,.,HLA多态性的意义,这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。 1 作为种群基因结构特征，研究人种的迁移等规律2 高频表达的等位基因与疾病的关系3 有利于寻找相匹配的移植物供者,.,第二节 人类MHC产物HLA分子,一 HLA分子的分布类分子由重链 和2m 组成，分布于所有有核细胞表面；类分子由 和链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如专职APC（包括B细胞、M 、DC）、胸腺上皮细胞和活化T细胞等；,.,HLA抗原类别 分子结构 肽结合结构域 表达特点 组织分布 功能,类 A，B，C 链45kD 1+2 共显性 所有有核 识别和提呈内源性抗原 （2m 12kD ） 细胞表面 肽，与辅助受体CD8 结 合，对CTL的识别起限制 作用,类 DR，DQ， 链35kD 1+ 1 共显性 APC，活 识别和提呈外源性抗原肽，DP 链28kD 化的T细胞 与辅助受体CD4 结合， 对Th的识别起限制作用,HLA 类和类抗原的结构、组织分布和功能特点,.,二 MHC分子的结构与抗原肽的相互作用,类分子抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8-10个氨基酸残基；类分子抗原结合槽两端开放，进人槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17个氨基酸残基甚至更多。,（一）HLA分子的结构,.,MHC类分子,MHC类分子,.,（二）HLA与抗原肽的相互作用,HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中带有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位锚定位，该位置的氨基酸残基锚定残基,锚定残基相同/相似的抗原肽可与同一种HLA分子结合，表现为相对专一性,.,各种抗原肽藉助特定锚定残基和不同的 HLA 等位基因分子相结合,.,1 HLA分子抗原结合槽与锚定残基不匹配，而对某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答2 造成不同个体对同一抗原应答强度的差异3 应用肽疫苗或T 细胞疫苗进行免疫预防和免疫治疗提供了便利,相对专一性的意义,.,三 HLA分子的功能,提呈抗原( MHC-I类和II类分子),MHC限制性,介导T细胞在胸腺中的成熟,决定个体的疾病易感性,参与构成种群基因结构的异质性,2. 参与固有免疫应答（免疫功能相关基因）,编码补体成分调节某些固有免疫细胞参与炎症,.,MHC限制性： 1 具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效的相互作用，即只有当表达有抗原肽MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程幻灯片 43 2 T细胞表面的TCR在识别抗原肽时，其表面CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。MHC限制性（二）,.,.,MHC限制性（二）,CD4+T细胞 CD8+T细胞,.,T细胞在胸腺的选择过程,.,3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。,对免疫应答的遗传控制，其本质即MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原肽及其亲和力的大小。,.,4、MHC参与构成种群基因结构的异质性。,在群体水平有助于增强物种的适应能力，推动生命的进化。如 东方人 白种人 尼日利亚 冈比亚HLA-B53 0 1% 40% 26%,.,（二）作为调节分子参与固有免疫应答,作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的III类基因编码补体成分2、非经典的I类基因MIC产物激活NK细胞3、炎症相关的基因,.,第三节 HLA与临床医学,HLA与器官移植 组织相容性 与 HLA等位基因匹配HLA分子的异常表达和临床疾病