胃癌肿瘤标志物检测ppt课件

胃癌肿瘤标志物检测1Company LogoxxContents胃癌发展模式1分子标志物2鉴别诊断3临床应对策略45 总结2Company Logoxx发展模式正常胃黏膜 浅表性胃炎 CAG 肠上皮化生 异性增生 胃癌，伴随着蛋白质、酶等多种分子事件的发生。3分子标志物 （ 1）尾型同源盒转录因子（ CDX-2） 正常胃黏膜上皮中 CDX-2不表达，当胃上皮细胞发生肠上皮化生时， CDX-2出现表达，随着黏膜病变的进展， CDX-2水平逐渐升高。且 CDX-2在发生 肠上皮化生细胞 中的表达比异型增生和胃癌更为显著，提示 CDX-2是胃癌发生发展的分子标志物之一，其表达预示着胃黏膜癌变的早期事件。Company Logoxx4分子标志物 （ 2）黏蛋白家族（ mucins） 部分成员与胃上皮细胞的恶性转化密切相关，在 完全肠化的细胞 中可检出 MUC2的表达，而 MUC1、 MUC5AC及 MUC6的表达降低或缺失，而在 不完全肠化 的细胞中发现了 MUC2和 MUC1、 MUC5AC及 MUC6的 共表达 。 90%的肠上皮化生和不典型增生标本中 MUC13显著表达，而正常胃黏膜中则无表达。肠型胃癌中 MUC13多集中在腺管的顶部，而弥漫型胃癌时 MUC13则表达于胞浆，提示 MUC13可作为肠上皮化生和早期胃癌的分子标志物 。Company Logoxx5分子标志物 （ 3）绒毛蛋白（ villin） 该蛋白在 CAG肠上皮中表达显著升高，并且 Hp感染下可诱导 villin的表达上调，提示villin与 肠型胃癌 的发生和发展密切相关。Company Logoxx6分子标志物 （ 4）糖蛋白 87（ GP87） GP87在 77.8%的 CAG和肠上皮化生标本中表达阳性，而正常胃黏膜为阴性。Company Logoxx7分子标志物 （ 5）端粒酶（ telomerase） 端粒活性随着正常黏膜、慢性胃炎、肠上皮化生及胃癌的疾病进展而 增高 ，可分别在 15%的肠上皮化生患者、 45%的腺瘤患者及 89%的胃癌患者中检测到。在不同类型的肠上皮化生中，端粒酶在不完全肠上皮化生患者的活性明显高于完全化患者。Company Logoxx8分子标志物 （ 6）鸟甘酸环化酶 C（ GC-C） 胃癌及癌旁组织中 GC-C的表达阳性率分别为 89%及 86%，而正常胃黏膜组织中 GC-C未检出。Company Logoxx9分子标志物 （ 7）环氧合酶 -2（ COX-2） COX-2在胃癌组织中呈高表达。 Hp相关性CAG、肠上皮化生、异型增生及胃癌与COX-2的表达强度呈明显相关性。随着病程的进展， COX-2在 CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达 依次递增 ，分别为 10%、 37.8%、 41.7%及 69.5%，说明COX-2是胃癌发生发展的关键分子，其表达差异发生在胃黏膜病变的早期阶段Company Logoxx10分子标志物 （ 8）胃蛋白酶原 胃蛋白酶原水平的变化可在一定程度上反映胃部疾病的病程进展，正常胃黏膜、浅表性胃炎、 CAG伴肠上皮化生、异型增生及胃癌中胃蛋白酶原的阳性率 依次降低 ，且在各组之间差异具有统计学意义，提示其对疾病具有良好的诊断和筛选作用。Company Logoxx11分子标志物 （ 9） MG7抗原（ Mg7-Ag） 随着胃黏膜病变的进展， Mg7-Ag在 CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达依次递增 ，分别为 12.0%、 47.4%、 61.1%及 89.9%，其表达是胃癌发生发展的标志性分子标志物。Company Logoxx12分子标志物 （ 10）肿瘤抑制基因 P53 肠上皮化生的患者中全部存在 P53蛋白表达的缺失，同时还发现， P53基因突变特异性存在于高级别瘤变样本中。以上结果均表明， P53的突变经常发生在胃癌发展的 晚期阶段 ， P53分子也可作为检测肠上皮化生的标志物之一。Company Logoxx13分子标志物 （ 11） Runt相关转录因子 3（ RUNX3） RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病变中的表达显著 降低 。Company Logoxx14鉴别诊断 普通型腺癌 ，如管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述组织学类型的混合性腺癌，常出现肠上皮 ( 表达MUC2、 CDX-2 和 CD10 等 ) 或小凹上皮 ( 表达 MUC1、 MUC5AC 和 MUC6 等 ) 表型特征，它们的诊断通常无需借助免疫组化。Company Logoxx15鉴别诊断v低分化神经内分泌癌 : 形态学特征与肺低分化 神经内分泌癌 相似，分为大细胞和小细胞两种类型，常出现多灶性或大量坏死，且核分裂象 20 个 /10 HPF。可选择 CKpan、 Syn、 CgA、CD56 等免疫组化指标鉴别。Company Logoxx16鉴别诊断 肝样腺癌 /产生 -AFP 的腺癌 : 大多数病例类似于肝细胞癌，可见胆汁或胞质内嗜酸性小球 ; 局灶区域可见典型胃癌形态。少数病例呈高分化乳头状、管状腺癌，细胞质透亮，易误诊为普通型胃癌，并且当胃和肝脏同时出现肿瘤时，鉴别诊断比较困难。需应用免疫标志物如 Hep Par-1、 AFP、CK19 和 CDX-2 等进行鉴别，上述 4 种标志物在胃肝样腺癌中常呈不同程度阳性表达，而肝细胞癌常不表达 CK19 和 CDX-2。Company Logoxx17鉴别诊断 遗传性弥漫性胃癌 ( hereditary diffuse gastric cancer， HDGC) : 对于能够满足国际胃癌联合会提出的临床诊断标准的 HDGC，需进行 E-cadherin 的免疫组化检测，甚至是CDH1基因突变检测，以便筛选或确诊。Company Logoxx18鉴别诊断 具有绒毛膜癌形态学特征的胃癌可标记 -HCG 和 hPL等进行确诊。 当怀疑标本断端和吻合圈有低黏附性癌细胞累及或淋巴结内微转移时，建议标记CKpan 帮助确诊，但同时需注意排除浆膜面间皮细胞增生 ; 若怀疑癌细胞位于脉管内时，可加做 CD31、 D2-40 加以验证，需注意与人工假象 ( 由于取材等原因将癌组织挤压入脉管内 ) 鉴别 ; 若怀疑癌组织侵犯神经时，可标记 NF 或 S-100 等加以验证。Company Logoxx19临床应对策略 根除 Hp能促进癌前病变病理组织学的改善。 适量补充叶酸也可改善 CAG病理组织学并减少胃癌发生。 羔羊胃提取物维生素 B12胶囊也被证实对CAG及肠上皮化生的组织学改善有效，显示出较好的前景。 内镜下切除进展至一定程度的癌前病变甚至早期癌，也能有效改善患者的转归。 Company Logoxx20临床应对策略 对于 HER-2 阳性胃癌患者而言与单纯化疗 ( 顺铂 + 5-FU 或卡培他滨 ) 相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善患者总生存期 ( overall survival， OS) 和无病生存期 ( disease-free survival， DFS) 及客观缓解率。Company Logoxx21临床应对策略 血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2) 的主要作用是介导肿瘤血管形成信号通路。Ramucirumab ( 雷莫芦单抗 ) 是一种全人源化的 IgG1 单克隆抗体药物，靶点是 VEGFR2 的胞外区，阻滞 VEGF 配体的相互作用，抑制受体激活。Company Logoxx22临床应对策略 表皮生长因子受体 (EGFR) ( 又称 HER1) 是人类表皮生长因子受体家族成员之一。胃癌中 EGFR 基因突变罕见，而常表现为基因扩增或蛋白过表达。最近，有研究发现 EGFR 免疫组化 +/+的胃癌患者很可能富集从EGFR 靶向单克隆抗体 ( 尼妥珠单抗 ) 中获益的胃癌患者。Company Logoxx23预后 Ki-67 是一种细胞核抗原，非 G0和 G1期细胞均可表达，常用于评价肿瘤细胞的增殖活性。细胞毒性化疗药物只对进入细胞分裂周期 ( G1、 S、 G2和 M 期 ) 的肿瘤细胞有效， Ki-67 阳性率高意味着更多癌细胞进入细胞分裂周期且有可能对化疗药物治疗更有效。Company Logoxx24预后 胃癌细胞如果出现细胞质 CD133 阳性，那么这些细胞就具有很高的恶性生物学行为，且与肿瘤进展、化疗耐药、复发以及较差预后均有关系。因此，胃癌细胞的细胞质呈 CD133 阳性可能有助于患者预后预测。Company Logoxx25预后 CDH1 基因是一种肿瘤抑制基因，其编码的E-cadherin跨膜糖蛋白与细胞之间黏附和上皮分化有关。该基因突变与 HDGC 和散发性胃癌的发生和进展有关。Company Logoxx26预后 中国胃癌人群中 E-cadherin 异常表达比例约为 46%， E-cadherin 失表达是胃癌患者的独立预后因素，原发癌阳性 /转移癌阴性者比二位点均阳性者预后更差。 E-cadherin 阴性/-catenin 核阳性常与胃癌组织分化差、黏附性丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差等相关。Company Logoxx27总结 低分化神经内分泌癌需要标记 Syn、 CgA、CD56 和 Ki-67 等 ; 肝样腺癌 /产生 -AFP 的胃癌需标记 Hep Par-1、 AFP、 CK19 和 CDX-2 等 ; 绒毛膜癌需要标记