第十三章生物制品

第 十 三 章生物制品分析概论Date第一节 概 述三大 主要药物化学药物生物药物中 药Date药物化学药物 生物药物 中药生化药物 生物 合成 药物生物体分离、纯化制得 经发酵、基因重组等技术制得生物制品疫苗、血液制品、诊断试剂Date一、生物药物与生物制品1. 生物药物一般是指从动物、植物及微生物提取的，也可用生物化学半合成或用现代生物技术制得得生命基本物质及其衍生物、降解物以及大分子得结构修饰物等。 包括：氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、脂质、核苷酸类等Date发展过程第一代： 利用生物材料加工制成第二代： 根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成份第三代： 应用生物工程技术生产的天然生理活性物质鱼肝油胰岛素重组人生长激素Date生物药物生化药物生物合成药物生物制品从 生物体内分离纯化制得得升华基本物质，以及用化学合成、微生物合成或现代生物技术制得得一类药物。利用现代生物技术研制得药物，其中用基因工程生产得药物称基因工程药物。应用普通得或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源得组织和体液等生物材料制备，用于人类疾病治疗、预防和诊断得药品。来源和生产方法Date动植物及微生物提取、分离的天然生物活性物质及半合成得到生命基本物质及其衍生物等2. 生化药物 biochemical drugs 人纤维蛋白原凝血酶、胰蛋白酶肝素、玻璃酸氨基酸、 Pr类酶、辅酶类多糖类脂类核酸类Date应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的药品 自动免疫制品 3. 生物制品 biological products 其他（血液制品、组织制品等） 免疫血清菌苗、疫苗、类毒素诊断制品Date基因工程药物激素类及神经递质 类药物细胞因子类药物酶类及凝血 因子类药物人 生长激素释放抑制因子人胰岛素人生长激素人 干扰素人白细胞介素集落刺激因子Date胰脏(A)n胰岛素原mRNAcDNA 重组质粒 转化细菌mRNA反转录酶胰岛素原基因与质粒连接感染E.coli胰岛素原重组胰岛素原的合成Date4. 生化药物和基因工程药物特点1）共同特点： 活性强，毒副作用小2）分子量大，结构确证难3） 全过程 的质量控制：从原料、菌种到生产设备、中间体、产品4）生物活性检查5）安全性检查：异常毒性检查、过敏物质检查、外源性 DNA残留量、宿主菌蛋白残留量等 6）效价（含量）测定Date二、生物制品 的种类 和特点（一）生物制品 的种类1、疫苗类药物（ vaccines）用病毒或立克次体接种于动物、鸡胚、或经组织培养后制成。Date疫苗类药物种类（ 1）细菌类疫苗：卡介苗、狂犬病疫苗等（ 2）病毒类疫苗：乙肝疫苗、腮腺炎减毒活疫苗（ 3）联合疫苗：麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗（ 4）双价疫苗及多价疫苗Date2、抗毒素及抗血清类药物（ antitoxin and antisera）（ 1）抗毒素：用细菌类毒素或毒素免疫马等大动物所取得的免疫血清。（白喉抗毒素）（ 2）抗血清：用细菌或病毒免疫马等大动物所取得的免疫血清。（抗狂犬病血清）Date3、血液制品（ blood products）由健康人的血液或经特异免疫的人血浆经分离、提纯或重组 DNA技术制成的血浆蛋白组分，及血液细胞有型成分。人血白蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白Date4、重组 DNA制品（ recombinant DNA products）利用重组 DNA技术 ，将遗传修饰的编码 DNA通过质粒或病毒载体 导入受体细胞 、微生物， DNA在细胞中不断复制、表达 ，产生 蛋白质 (药物 )。Date重组 DNA制品 种类 ：1、细胞因子：重组人干扰素、白介素2、生长因子：重组人表皮生长因子3、激素：重组人胰岛素4、酶：重组链激酶5、疫苗：重组乙型肝炎疫苗（酵母）6、单克隆抗体：抗人 T细胞 CD3鼠单抗Date5、诊断制品（ diagnostic reagents）用于检测相应的抗原、抗体或机体免疫状态的制品Date诊断制品的种类：1、体外诊断制品：由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的免疫诊断试剂、试剂盒。（ HBsAg酶联免疫诊断试剂盒）2、体内诊断制品：有变态反应原或有关抗原材料制成的免疫诊断试剂。（结核菌素纯蛋白衍生物）Date6、其他由有关生物材料或特定方法制成的生物制剂。胰岛素、胃蛋白酶Date（二）生物制品的特点生物 制品 化学合成 药 、中 药分子量 大、不确定 小、确定结 构 难 确定 确定质 量控制 原料、生 产过 程、 产 品全 过 程质 控 产 品、 杂质活性 生物 检 定法 检查 无安全性 热 源、 过 敏性、异常毒性、致突 变 、生殖毒性 菌 检 （普通制 剂 ）注射 剂检热 源、 过 敏性含量 蛋白 质 含量、 酶 效价、活力 主成分含量Date生化药物 即使组分相同，往往由于 分子量不同 而产生不同的生理活性。例如：1、低分子量肝素，其抗凝活性低于肝素。2、胶原蛋白的保湿功能远大于胶原多肽。Date不同质控方法检测对象的特点生物 测 定法 理化法生 产 工 艺 提取、分离 重 组结 构 不明确 明确组 分 变 异 单 一纯 度 不 纯 高 纯 度活性 生物 测 定 上市前采用生物活性 测 定质 控 生物 测 定 理化 测 定Date三、生物制品的全程质量控制、来源与种类 、纯度、性状 、干燥失重或水分 、鉴别 、残渣、氨基酸组分分析 、生物活性 、肽图 、热原试验 、糖含量 、含量分析Date(一 )生物制品质量控制重点1、有效成分的同一性、结构确证2、有效成分的均一性、纯度检验3、有害物质及残余杂质的控制4、高效灵敏的生物活性测定方法Date收录于 中国药典中国药典 和 中国生物中国生物制品规程制品规程 （二）检验的程序和方法鉴别 杂质检查 安全性 检查 含量（效价 ）测定Date1.鉴别1）理化鉴别法： UV、 肽图 等反应序列信息RP-HPLC法分析重组人胰高血糖素类多肽 1（ 7 36）肽图谱标准品样品胰蛋白酶酶解 V8蛋白酶酶解rhGLP-1(7-36)由 30个氨基酸组成，结构中含 2Lys、 1Arg、 1Asp、 3GluDate2）生化鉴别法： 免疫法 、酶法、电泳法等3）生物鉴别法：动物试验等专属性强，应用广泛免疫双扩散法SDS-PAGEMarker Sample116.0k66.2k45.0k35.0k25.0k18.4k14.4kDate2. 杂质检查1）一般杂质：氯化物、重金属、水分等2）特殊杂质：有关物质等 高效