中药制剂检查ppt课件

第三章第三章 中药制剂检查中药制剂检查 目的要求目的要求 掌握中药制剂检查的内容掌握中药制剂检查的内容掌握重金属检查法，砷盐检查法，干燥失重掌握重金属检查法，砷盐检查法，干燥失重测定法，水分测定法，灰分、酸不溶灰分检测定法，水分测定法，灰分、酸不溶灰分检查，中药制剂的特殊杂质检查查，中药制剂的特殊杂质检查熟悉制剂通则检查熟悉制剂通则检查熟悉杂质及其来源，杂质限量的控制，氯化熟悉杂质及其来源，杂质限量的控制，氯化物检查法，铁盐检查法物检查法，铁盐检查法中药制剂检查中药制剂检查检查内容检查内容 p 制剂通则检查：各种剂型的检查制剂通则检查：各种剂型的检查p 杂质检查：重金属、砷盐等杂质检查：重金属、砷盐等p 安全性检查：热原检查等安全性检查：热原检查等p 有效性检查：针对特殊制剂，坎离砂的热效应有效性检查：针对特殊制剂，坎离砂的热效应 第一节第一节 制剂通则检查制剂通则检查一、概念和意义一、概念和意义根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、 不不同使用方法、不同释药方式等特点，为保证药物安全、有同使用方法、不同释药方式等特点，为保证药物安全、有效及稳定，对制剂进行的理化检查或微生物学检查。效及稳定，对制剂进行的理化检查或微生物学检查。二、常见剂型的制剂通则检查二、常见剂型的制剂通则检查一、杂质及其来源 1、杂质：能危害人体健康或影响药物质量的物质2、评价制剂 :中药制剂本身的效力及其有无副作用含杂质的程度及杂质对人体所发生的影响 3、分类：一般杂质和特殊杂质第二节第二节 中药制剂中的杂质检查中药制剂中的杂质检查4、来源： 中药材原料中带入 在生产制备过程中引入 贮存受外界条件的影响使理化性质改变而产生 一、杂质及其来源二、杂质的限量检查二、杂质的限量检查1、药典中检查杂质：、药典中检查杂质：供试液加试剂，观察有无正反应供试液加试剂，观察有无正反应 如：肉桂油中重金属检查如：肉桂油中重金属检查 :肉桂油肉桂油 10ml，加水，加水 10ml与盐酸与盐酸 1滴，振摇后，通硫化氢饱和，水层与油层滴，振摇后，通硫化氢饱和，水层与油层均不应变色均不应变色2、药典未规定检查的杂质，一般不需要检查、药典未规定检查的杂质，一般不需要检查特殊情况如检验某成药时发现外观性状不正常，检特殊情况如检验某成药时发现外观性状不正常，检验时反应不正常，应根据需要对问题进一步追踪检验时反应不正常，应根据需要对问题进一步追踪检查查 三、杂质限量计算三、杂质限量计算对照法：重金属、砷盐的检查；对照法：重金属、砷盐的检查；灵敏度法；直接测定法灵敏度法；直接测定法第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 重金属检查法重金属检查法 砷盐检查法砷盐检查法 铁盐检查法铁盐检查法 氯化物检查法氯化物检查法 一、一、 重金属重金属 Heavy metals检查法检查法1、 重金属定义重金属定义 2、常见离子、常见离子 弱酸性条件下 (pH3 3.5)与 硫代乙酰胺 ： 碱性溶液中与 硫化钠 ： Ag+、 As3+、 As5+、 Bi3+、 Cu2+、Cd2+、 Co2+、 Hg2+、 Ni2+、 Pb2+、Sb2+、 Sn2+、 Sn4+Bi2+、 Cd2+、 Cu2+、Co2+、 Fe3+、 Hg2+、Ni2+、 Pb2+、 Zn2+代表（一）基本原理（一）基本原理弱酸条件：弱酸条件： CH3CSNH2 （硫代乙（硫代乙 酰酰 胺）胺） +H2O CH3CONH2+H2SPb2+H2SPbS( 黑色黑色 ) +2H+碱性条件碱性条件 （溶于碱不溶于稀酸的（溶于碱不溶于稀酸的 药药 物）：物）：Pb2+S2-（硫化（硫化 钠钠 ） PbS( 黑色黑色 )（二）方法（二）方法2010版药典载三种：版药典载三种：酸性溶液法、中药检查法、碱性溶液法酸性溶液法、中药检查法、碱性溶液法过滤法（之前药典）过滤法（之前药典）酸性溶液法（第一法）：适用于供试品不经有机破酸性溶液法（第一法）：适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查甲管乙管+标准铅溶液 +醋酸盐缓冲液 2ml+水 or规定的溶剂25ml25ml+供试品溶液+硫代乙酰胺 2ml，摇匀，放置 2min，置白纸上，自上向下透视，乙管浅于甲管纳氏比色管中药检查法（第二法）中药检查法（第二法）甲管硫酸 0.5 1.0ml供试品 +蒸干氧化氮蒸气除尽炭化放冷低温加热至硫酸除尽 +硝酸0.5ml放冷+ +盐酸 2ml水浴蒸干水15ml +氨试液至对酚肽指示液显中性 +醋酸盐缓冲液 2ml微热溶解25ml配制供试液的试剂磁皿蒸干 醋酸盐缓冲液2ml+15ml水微热溶解25ml乙管适用范围： 供试品需灼烧破坏，取灼烧残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查碱性溶液法（第三法）碱性溶液法（第三法）标准铅溶液25ml25ml+ 供试品溶液+氢氧化钠5ml及水20ml+ 5d硫化钠试液氢氧化钠5ml及水20ml+ 5d硫化钠试液+适用：检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属甲管乙管微孔滤膜过滤法（第四法）适用于含 2 5g重金属检查标准铅斑的制备：精取标准铅溶液稀释成 10ml，加醋酸铅缓冲液 (PH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，用 50ml注射器转移至滤器中进行压滤 (滤速约为 1ml/min)，取下滤膜，放在滤纸上干燥即得检查法：取照各药品项下规定方法制成的供试液 10ml，照标准铅斑的制备，自 “加入醋酸盐缓冲液 (PH3.5)2ml”起，依法操作；将生成的斑点与标准铅斑比较，不得更深 （三）注意事（三）注意事 项项1、方法灵敏度：、方法灵敏度： 最佳目最佳目 视视 比比 较较 范范 围围 1030gPb/35ml ， Pb2+为为 20g( 即相当于即相当于 标标 准准 铅铅 溶溶液液 2ml)时时 ，最适于目，最适于目 视视 法法 观观 察，察， 30g, 太深太深2、反、反 应应 条件条件弱酸条件，弱酸条件， 严严 格控制溶液的酸碱度格控制溶液的酸碱度 pH3.5因因 为为 pH在在 3.0 3.5 时时 ，硫化物沉淀比，硫化物沉淀比 较较 完全，酸完全，酸度太大或者太小都使度太大或者太小都使 颜颜 色色 显显 色浅，色浅， 结结 果不正确。果不正确。反反 应时间应时间 ： 2min3、加、加 试试 液前液前 带带 色，可用色，可用 稀焦糖液稀焦糖液 ， 调调 整整 标标 准溶液准溶液稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖适量，置瓷蒸稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖适量，置瓷蒸 发发 皿或瓷皿或瓷坩坩 锅锅 中，加中，加 热热 炒成棕黄色糊状，用水溶解后，炒成棕黄色糊状，用水溶解后， 贮贮 于滴瓶于滴瓶中中 备备 用用可加其他可加其他 对测对测 定无干定无干 扰扰 的的 试试 液，指示液，指示 剂调剂调 色色4、其它干、其它干 扰扰 离子离子（ 1）高）高 铁盐铁盐 抗坏血酸或抗坏血酸或 盐盐 酸酸 羟羟 胺，胺， 还还 原原 为亚铁为亚铁 离子离子（ 2） 为为 消除消除 盐盐 酸和其它酸和其它 试剂夹杂试剂夹杂 重金属，重金属， 对对 照溶液照溶液 应应取同取同 样样 量量 试药试药 在坩在坩 锅锅 或瓷皿中蒸干后，依法或瓷皿中蒸干后，依法 检查检查 。（ 3） 铁盐铁盐 氰氰 化化 钾钾 掩蔽掩蔽5、中、中 药药 材及中材及中 药药 制制 剂剂 的重金属，一般都需要先行的重金属，一般都需要先行炽炽 灼破坏灼破坏 ,不不 应应 超超 过过 600 ，以免重金属，以免重金属 损损 失失 ,后后加硝酸加加硝酸加 热处热处 理，蒸干除理，蒸干除 净净 氧化氮氧化氮 ,残渣加残渣加 盐盐 酸酸处处 理，水浴蒸干，再加蒸理，水浴蒸干，再加蒸 馏馏 水溶解，以氨水溶解，以氨 试试 液液调调 至至 对对 酚酚 酞酞 指示指示 剂显剂显 中性，依法加稀醋酸中性，依法加稀醋酸 检查检查，使供，使供 试试 品液的品液的 pH仍仍 为为 3左右。左右。6、其它、其它（ 1） 标标 准准 铅铅 溶液新溶液新 鲜鲜 配制配制（ 2）注意硫化）注意硫化 钠钠 的的 纯纯 度度（ 3）含）含 Pb2+的中性或弱酸性溶液，一般不的中性或弱酸性溶液，一般不 应经滤应经滤纸过滤纸过滤因因 滤纸滤纸 能吸附能吸附 Pb2+，必要，必要 时时 可加入可加入 对对 酚酚 酞酞 呈微碱呈微碱性的性的 饱饱 和醋酸和醋酸 铵铵 溶液，温溶液，温 热热 后用直径后用直径 较较 小的定小的定量量 滤纸滤过滤纸滤过 。（ 4）如供）如供 试试 品本身能生成不溶性硫化物品本身能生成不溶性硫化物 时时 ，影响，影响重金属的重金属的 检查检查 ，可加入适当掩蔽，可加入适当掩蔽 剂剂 。（ 5）注意第四法）注意第四法 压压 力均匀性，不能有气泡。力均匀性，不能有气泡。二、砷盐二、砷盐 Arsenic检查法检查法古蔡法古蔡法 二乙基二硫代甲酸银法二乙基二硫代甲酸银法 （一）（一） 古蔡法古蔡法1、原理：锌、原理：锌 +酸酸 初生态氢初生态氢 +微量砷盐微量砷盐 挥发性砷化氢挥发性砷化氢+溴化汞或氧化汞试纸溴化汞或氧化汞试纸 黄色或棕黄色砷斑黄色或棕黄色砷斑Zn+2HClZnCl 2+H2 AsO33-+3Zn+9H+AsH 3+3Zn 2+3H2OAsO43-+4Zn+11H+AsH 3+4Zn 2+4H2OAsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr) 3 (黄色 )2As(HgBr)3+ AsH33As(HgBr) 2 (棕色 )As(HgBr)3+ AsH33HBr+As 2Hg3 (黑色 )（一）（一） 古蔡法古蔡法反应装置反应装置A： 100mL标准磨口锥形瓶B：中空的磨口塞，上连导气管 CC：导气管（外径 8mm,内径 6mm)D ：具孔的有机玻璃塞E：中央具有圆孔的玻璃旋塞盖消痛贴剂药材与提取物砷盐检查2、 方法与试液配制：方法与试液配制： 醋酸盐棉花制备：脱脂棉浸入醋酸铅试液与水醋酸盐棉花制备：脱脂棉浸入醋酸铅试液与水的等容混合液，湿透挤压去过多溶液，使之疏松的等容混合液，湿透挤压去过多溶液，使之疏松， 100 以下干燥，贮于具塞磨口瓶中备用以下干燥，贮于具塞磨口瓶中备用碘化钾、氯化锡：将碘化钾、氯化锡：将 AsO43-还原为 AsO33-使用期限：使用期限： KI液液 10 日，酸性日，酸性 SnCl23个月个月试药要求：应作空白试验，不得有砷斑生成。 试药要求：应作空白试验，不得有砷斑生成。HgBr试纸制法试纸制法 (新鲜制备新鲜制备 )：定量滤纸置：定量滤纸置 HgBr乙醇试液中，浸渍乙醇试液中，浸渍 1h凉干，棕色瓶中密闭保存凉干，棕色瓶中密闭保存3、 注意事项及讨论：（ 1）方法灵敏度，标准砷斑的制备：灵敏度为0.75 g(以 As计算 )，砷斑色泽的深度随砷化氢量而定， 2 10 gAs所显颜色较好。中国药典中规定砷斑为 2 gAs(即取 2ml标准砷液 )。（ 2）注意反应液酸度及用量。（ 3）温度控制在 25-40 。反应时间应增长为 1小时 , 并加入氯化亚锡。（ 4）锌粒：无砷，以能通过一号筛的细粒为宜，较大时，用量应酌情增加。（ 5）滤纸质量：选用质量较好，组织疏松的定量滤纸。用定性滤纸，所显砷斑色调较暗，深浅梯度不规律， As量在 1 3 g有时不易分辨。用国产定量滤纸质地较疏松者，所得砷斑色调鲜明，梯度规律。（ 6）应用醋酸铅棉花目的：使硫化氢生成硫化铅除去，应先将棉花撕成疏松薄片状，每次小量以细玻璃棒轻轻塞入测砷管，长约 5 6cm，上端距管口至少 3cm，应呈均匀疏松状；测砷管中醋酸铅棉花应保持干燥状态 。（ 7）中药材、制剂和有机药物：先行有机破坏方法：碱破坏法、酸破坏法、直接灰化法常用法 氢氧化钙破坏法处理方法：加无砷氢氧化钙炽灼至灰化，加盐酸及浓溴液数滴，水浴加热至溶液中溴驱尽，滴加SnCl2试液数滴，依法测定，作空白试验校正。操作注意点：炽灼温度以 600 为合适，灰化完全 。 某些药品的钠盐 (如环状结构的苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠等有机酸碱金属 )不用石灰法破坏，以碳酸钠处理。（ 8）干扰物质的处理：无机化合物 干扰本测定法：磷、锑化合物或硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等 ，与氢作用产生 H3P 、 H3Sb、 SO2 ，使溴化汞试纸变色。硝酸 能与盐酸作用生成 Cl2，并能与锌粒作用放出氮