高血压的研究推动了高血压临床的进展孙宁玲

高血压的研究推动了高血压 临床的进展 北京大学人民医院 孙宁玲 高血压药物的研发过程 高血压的靶目标水平要有不同人群的区分 一般人群 高危人群 目标血压的改变 1、 1979年中国高血压指南： 目标血压 80岁 Proportion of patients with first event (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = 0.021 Time (months) Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 p 0.0001 p 0.0001 4.4% 10.2% 15.3% 9.0% Atenolol Losartan Dahlf B et al. Lancet 2002;359:9951003. LIFE研究 Atenolol Losartan Cornell Voltage-Duration Product Sokolow-Lyon Voltage Composite of CV Death, stroke and MI ARB+利尿剂方案 优于 B-阻滞剂 +利尿剂 CCB+ -阻滞剂方案 也同样有机理和临床治疗的合理性 CCB抗动脉硬化效应带来血管病变的改善性 IMT progression (mm/year) 0.008 0.006 0.004 0.002 0 0.002 Year 2 Year 3 Year 4 Study end CCB拜新同 利尿剂 * * * * * * * 0 2 4 6 1.3 3.0 2.1 5.3 痛风 外周 血 管疾病 P 0.01 P 0.01 4.3 5.6 糖尿病 P = 0.02 利尿剂组 患者百分数 (%) 8 拜新 同组 CCB+B-阻滞剂 vs 利尿剂 +B阻滞剂 INSIGHT试验 HOT-研究方案 *治疗二周目标血压治疗二周目标血压 DBP仍大于仍大于 90mmHg 第一步第一步 第二步第二步 第三步第三步 第四步第四步 第五步第五步 非洛地平非洛地平 5mg 非洛地平非洛地平 5mg + 50mg 倍他乐克倍他乐克 /低剂量低剂量 ACEI 非洛地平非洛地平 10mg + 50mg 倍他乐克倍他乐克 /低剂量低剂量 ACEI 非洛地平非洛地平 10mg + 100mg 倍他乐克倍他乐克 /高剂量高剂量 ACEI 非洛地平非洛地平 10mg + 100mg 倍他乐克倍他乐克 /高剂量高剂量 ACEI+ 低剂量其他降压药低剂量其他降压药 ( 受体阻滞剂受体阻滞剂 /ACE抑制剂抑制剂 )/利尿剂利尿剂 * * * * 研究入选了研究入选了 26个国家的个国家的 18,790名患者名患者 HOT研究结果 SBP 138mmHg DBP 83mmHg Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351:17551762. 达到 DBP 83 mmHg 0 5 10 15 20 25 30 105 100 95 90 85 80 风险减少（ % ） 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 1 7 0 1 6 9 1 5 0 1 4 0 1 3 0 mm Hg 危险减少危险减少 % 22 28% 主要心血管风险 主要心血管风险 Interaction of CCBs and ACEI or ARB on Vascular and Renal Function, SNS and RAS Activity CCB ACEI or ARB Vasodilation Natriuresis Arterial Arterial + Venous RAS SNS RAS SNS n=69 n=140 n=64 n=15 氨氯地平 /缬沙坦 : 对血压降低的效果 50 0 10 20 30 Mean change in mean sitting systolic BP from baseline (mmHg) 40 20 Mild HTN1 Severe HTN2 Systolic BP 180 mmHg2Moderate HTN1 30 36 43 Diastolic BP reduction 17 18 29 26 (mmHg) 1Data from Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:35564 (Dose 10/160 mg) 2Data from Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:27989 (Dose 510/160 mg)HTN = hypertension 固定复方 DBP: 71.1 DBP: 72.8 单纯收缩期高血压 mm Hg Month ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 129.3 mmHg 130mmHg Difference of 0.7 mmHg p0.05* 血压降低 0.9/1.0 mmHg Cumulative event rate HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 20% Risk Reduction Time to 1st CV morbidity/mortality (days) p = 0 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 650 526 .0002 INTERIM RESULTS Mar 08 20% ASCOT: Hypertension Study 阿替洛尔 卞氟噻嗪 氨氯地平 +培哚普利 19,257 hypertensive patients PROBE design ASCOT-BPLA Investigator-led, multinational randomized controlled trial placebo阿托伐他汀 10 mg Double-blind ASCOT-LLA 10,305 patients TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) ASCOT- BPLA : -B+利尿剂更好CCB+ACEI更好 危险比 总死亡 主要终点非致死性 MI 和 CHD 所有冠心病事件 : 主要终点 + 新发心绞痛 + 致死性 /非致死性心衰 致死性 /非致死性卒中 所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率 0.5 1 1.5 终点 P 值 0.005 0.12 0.0048 0.0007 0.0001 0.0017 高危高血压患者 CCB+ACEI vs 利尿剂 +B-受体阻滞剂 事件发生率（） 致死性冠心病和致死性冠心病和 非致死性心梗非致死性心梗 冠心病事件冠心病事件 脑中风脑中风 36 29 27 Lancet.2003;361:1149-1158 总死亡总死亡 13 P=0.0005 P=0.0005 P=0.1649 P=0.0263 ASCOT- LLA研究研究 CCB+ACEI + 他汀药物他汀药物 vs 非他汀药物非他汀药物 调脂治疗有效减少高血压患者心脑血管事件调脂治疗有效减少高血压患者心脑血管事件 3 4.8 4.1 2.4 1.9 3.4 3.6 1.7 0 1 2 3 4 5 6 非他汀组 CCB+ACEI+他汀组 依那普利 /叶酸与依那普利比较 降压降低 Hcy疗效 北京大学学报（医学版） . 2007;39:614-618 P=0.02 P0.001 P0.001 P0.001 固定复方 几十年来 高血压的治疗的认识发生 巨大的转变 在高血压治疗过程的 3个经历 50 60年代的 “ 套餐疗法 ” 70 80年代的 “ 序餐方法 ” （阶梯方法） 90年代以后的 “ 自助餐疗法 ” 完全实现了从单药治疗向多药联合治疗的转变。 胡大一胡大一 高血压的治疗 还有什么新的出路？ 新药？新的治疗方法？ 有效 但是耐受性差 1940s 1960s 1970s 针对收缩压 更有效 中枢性 a2激动剂 非二氢吡啶类 CCB 直接 血管扩张剂 ACE抑制剂 a-受体阻滞剂 外周性 交感神经抑制剂 1950 1957 同样有效但是 耐受稍好 1980s 1990s 2001 2006 同样有效 但是耐受更好 神经元 阻断剂 藜芦碱 噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类 CCB ARBs 肾素抑制剂 ETa 阻断剂 VPIs 其他 2007 ESC -受体阻滞剂 抗高血压治疗的发展 Hypertension and end-organ damage 1 肾素抑制剂（ Aliskiren blocks） Ang I Ang II Feedback loop Angiotensinogen ACE ACE inhibitors 肾素抑制剂 Aliskiren ACEI PRA 2ReninAng IIAng I ARBs ARB Renin *p0.0001 vs placebo; p0.0001 vs aliskiren/valsartan combination. Data are shown for Week 8 endpoint. 20 15 10 5 0 Change from baseline in msDBP (mmHg) Change from baseline in msSBP (mmHg) Placebo Aliskiren Valsartan Aliskiren/valsartan msDBP msSBP 20 15 10 5 0 4.6 13.0 12.8 17.2 * * n=455 n=430 n=453 n=438 4.1 9.0 9.7 12.2 * * n=455 n=430 n=453 n=438 2.5 3.2 * 4.4 4.2 * 0 50 100 150 200 250 Captopril 25 mg Aliskiren 600 mg RPF from day 1 baseline (mL/min/1.732m 2) 新的 RAS系统抑制剂 能否有更有利的作用？我们并不知道！ 新的证据将证实。 肾素抑制剂以及联合 ARB 高血压疫苗 AII抑制类似物 CYT006-AngQb 一项安慰剂对照的 IIa期临床试验 适应证 轻 -中度 高血压 (收缩压 140179 mmHg；舒张压 90109 mmHg) 设计 在 72例患者 中 进行的随机、双盲、安慰剂对照、 2种剂量 的序贯对比研究 研究期限： 4个月 + 8个月的安全性随访 终点 安全性 、 耐受性 和疗效 (动态血压 较基线的变化 ) 新的治疗方法 日间 ABP的变化 (第 14周 vs 基线 ) 日间 ABP较 基线的变化 (mmHg) 安慰剂组 (N=24) 100 g AngQb组 (N=22) 300 g AngQb组 (N=21) 收缩期 ABP 舒张期 ABP 均数 +标准误 Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007 不良事件 CYT006-AngQb 安慰剂组 (N=24) 100 g组 (N=24) 300 g组 (N=24) 任何不良事件的发生率 (受试者 %) 100 100 100 不良事件的严重度 (事件 %) 轻度 91 94 90 中度 8 5 8 重度 1 1 2 治疗相关性不良事件 (事件 %) 70 83 86 严重不良事件 (治疗相关性 ) 0 0 0 Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007 2009年 ACC 新视点 顽固性高血压治疗的新方法： 1、程序刺激改善颈动脉压力反射功能使血压降低 2、导管肾动脉内交感神经消融术 程序刺激改善颈动脉压力反射功能降压 治