运动神经元病研究进展ppt课件

运动神经元病研究进展 Motor Neuron Disease 是一组病因未明的选择性侵犯 运动神经元病 (MND) 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞 SCV: NCV-正常 ,波幅正常 。 运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。 ALS诊断确定性 临床表现 确诊 (definite) 延髓 &2个脊髓部位 (颈 胸 腰骶 ), 或 3个脊髓部位上 下运动 神经元体征 拟诊 (probable) 2个或更多部位上 下运动神经元体征 , 部位可不同 , 但某些 上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部 可能 (possible) 仅 1个部位上 &下运动神经元体征 , 或在 2个或更多部位仅 有上运动神经元体征 , 或下运动神经元体征在上运动神经 元体征的上部 疑诊 (suspected) 至少 2个部位下运动神经元体征 世界神经病学联盟 ALS临床诊断 (E1 Escorial, 1994)标准 1. 诊断 六、诊断 &鉴别诊断 六、诊断 &鉴别诊断 延髓、胸髓、颈髓、腰骶髓 4个部位中 3个部位同 时出现上下运动神经元受累为确诊。 2个部位为拟诊。 仅 1个部位为可能。 至少 2个部位下运动神经元体征为疑诊。 中华医学会神经科分会诊断标准 2. 鉴别诊断 （ 1） 平山病（ Hirayama disease） ,由日本学者 平山惠造于 1956年报道。临床少见，好发青年 男性，慢性起病，单侧或双侧上肢远端肌无力 和肌萎缩，多有冷麻痹 ,暴露在寒冷环境，无力 明显加重 。颈髓 MRI有特征表现 。 六、诊断 &鉴别诊断 肌萎缩多以手掌 鱼际肌 及 骨间 肌 为主，部分伴有前臂 尺侧 肌 群萎缩，肱桡肌相对轻，呈 “斜 坡状 ”。 屈颈时硬脊膜向前移位压迫脊髓，颈髓前移、变平、硬脊膜外 腔增宽且可见的异常流空信号，增强扫描硬膜外异常信号为强 化的静脉丛 . T2 T2 T1 T1+C 肌萎缩局限于上肢，常伴感觉减退。 可有括约肌功能障碍。 肌束震颤少见。 无球麻痹，胸锁乳突肌 EMG无异常。 (2) 脊髓型颈椎病 2. 鉴别诊断 六、诊断 &鉴别诊断 (3) 多灶性运动神经病 (MMN) 慢性进展的局限性下运动神经元损害，肌无力分 布不对称 , 上肢为主，不伴有锥体束征，无感觉 障碍。 EMG示多灶性运动传导阻滞和纤颤波。 血清神经节苷酯 GM1-Ab滴度 IVIg治疗可有戏剧性疗效。 2. 鉴别诊断 六、诊断 &鉴别诊断 Kennedy于 1968年首先报道 ,属雄激素受体基因表达 异常 X-连锁的隐性 遗传病 , 下运动神经元病，见于男性，中年起病。 进行性肢体近端型和延髓肌无力和肌萎缩。 锥体束常不受累。 可伴男子女性型乳房和生育力下降。 (4) 脊髓延髓肌肉萎缩 (Kennedy disease) 2. 鉴别诊断 六、诊断 &鉴别诊断 双手小肌肉萎缩，束颤，锥体束征和延髓 麻痹，进展缓慢。 常见节段性分离性痛温觉缺失。 多合并 Arnold-Chiari畸形。 MRI显示空洞。 (5) 脊髓空洞症 (syringomyelia) 2. 鉴别诊断 六、诊断 &鉴别诊断 1. 力鲁唑 (riluzole) 通过减少 CNS内谷氨酸释放 , 减低兴奋毒性作用 ，延缓 ALS患者发生呼吸功能障碍，延长存活期，适 用于轻度患者。 七、治疗 2. 免疫抑制剂 3. 对症治疗 4. 支持治疗 神经营养因子缺乏 免疫因素 病毒感染 遗传因素 中毒因素 病因 病理特点 运动神经元选择丢失 大脑皮质运动神经元 脑干运动神经核 脊髓前角运动神经元 减少 治疗探索 理论基础 基于上述理论，补充外源性神经营养因 子和干细胞移植治疗 MND成为当前研究热 点 神经生长因子（ NGF） 作 为神经营养因子， 可促 进 NSC存活和增殖，抑制 细胞凋亡，营养神经元 ，保护和修复受损神经 效应 . 神经干细胞（ NSC）具有 自我更新和多分化潜能特 性 . NSC可分化为神经元 、星形胶质细胞和少突胶 质细胞，是细胞替代治疗 策略的基础 . 治疗探索 由于血脑屏障（ BBB）存在，外周给 药如口服、肌注或静注时仅有部分脂溶 性或分子量小于 600Da的药物可以扩散透 过 BBB，而 NGF为一分子量高达 130kDa的 蛋白质，显然经外周给药时是很难透过 BBB到达中枢神经系统，这可能是在临床 上使用 NGF治疗 MND失败的重要原因 . 治疗探索 根据鼻腔的生理结构，经鼻给药途 径可有效避开血脑屏障，经嗅球、嗅黏 膜吸收后可延细胞外间隙逆向运输进入 中枢神经系统，再通过组织间隙在脑内 和脊髓扩散，以使药物有效进入中枢神 经系统 ,修复脑组织损伤区 . 治疗探索 图 3 嗅细胞是全身唯一暴露于外界的双极神经元，嗅细胞轴突组成神经束后穿过颅骨的筛 孔，与嗅球内神经元树突构成突触。 图 4 大分子蛋白从嗅黏膜转运到 CNS存在细胞内和细胞外通路。 WGA-HRP通过细胞胞饮的 形式转运蛋白质。 HRP通过细胞外通路转运蛋白质到脑脊液和 CNS。 NGF的摄入主要是通 过细胞外通路。 治疗探索 综上所述，神经营养因子缺乏是 MND的发 病机制，进行性运动神经元减少是 MND的病理 基础，经鼻给药是大分子药物进入中枢神经系 统的有效途径，因此我们设想：经鼻给予 NGF ，提高脑和脊髓损伤区神经营养因子水平；移 植外源性 NSC，增加脑和脊髓损伤区 NSC的绝对 数量，通过高水平神经营养因子对内外源性 NSC的增殖和分化的促进作用 ,达到治疗 MND之 目的。 治疗探索 125I-NGF不同 给予方法后在 CNS各区域的定性分布 图 1a,1bIN组。 图 1a： 125I-NGF广泛均匀分布于嗅球、尾 /豆状核、额叶皮质、下 丘脑、中脑、桥脑、延髓、小脑和脑室系统，红色至灰色表示放射辐射梯度从高到 低（下同）；图 1b：鼠脑正中偏左 2mm矢状切面，厚 2mm。 1a 1b 治疗探索 图 2a,2b为静脉组。图 4a：各个脑区的放射性自显图像不能清 楚显示；图 4b：鼠脑正中偏左 2mm矢状切面，厚 2mm。 2b2a 治疗探索 图 12a-c，假针刺 IN组： trkA阳性染