2.)交流+一等奖(基于定量给药的癫痫药物治疗模式-一种新的临床药学服务)

基于定量给药的癫痫药物治疗模式 一种新的临床药学服务 林玮玮 1 王长连 1焦正 2 （1.福建医科大学附属第一医院药学部； 2.复旦大学附属华山医院临床药学室） 第一作者：林玮玮，E-mail: ,电话 通讯作者：王长连，E-mail: WCL. 摘要 目的 建立一套面向临床癫痫药物治疗的临床药学服务。 方法 筛选国内多中心卡马西平和丙戊酸的稳态谷浓度数据，建立适合神经内科癫痫患者个 体化给药所用的群体药动学模型，利用建模中心外数据对所建模型的预测能力做验证。结 合相关资料，编写癫痫教育材料和癫痫日记。 结果卡马西平最终模型基本信息为:KA(h -1)= 1.2,CL(CL/F)(L/h) = 0.074TAMTKMXP0.41WT0.2671.42（如合用苯妥因钠，否则为 1）1.18（如合用苯巴比 妥，否则为 1）0.84（如年龄大于 65 岁，否则为 1），V（V/F）（L）= 1.21WT；丙戊 酸最终模型为：KA（h -1）=1.9,CL(CL/F)(L/h)= 0.102（WT/60） 0.696TAMTBWS0.1971.37(如合用卡马西平，否则为 1)1.25（如合用苯妥因钠，否则为 1）1.12（如合用苯巴比妥，否则为 1），V(V/F)(L)= 8.32（WT/60）；其中，KA 为吸 收速率常数，CL 为表观清除率，V 为表观分布容积，F 为生物利用度，TAMT KMXP、TAMT BWS为 卡马西平、丙戊酸的日剂量(mg/d)，WT 为体重(Kg)。从建模中心外数据对所建模型的预测 能力结果来看，模型预测能力较强。新建的临床药学服务包括定时给药、定量给药、癫痫 教育、应用癫痫日记四个部分。 结论 新的临床药学服务帮助临床医师将癫痫药物治疗做得更细，提高临床癫痫药物治疗质 量。 迄今为止，卡马西平和丙戊酸钠仍是癫痫诊疗的一线用药，但是，卡马西平和丙戊酸 钠具有药动学参数个体差异大、有效治疗浓度窄，与其他抗癫痫药物存在相互作用，临床 使用时需对其个体化给药 1。 Whiting2等提出将药物的群体药动学（Population pharmacokinetic，PPK）模 型导入 NONMEM 软件的 Bayes 模块，进行临床个体化给药，这个设想一直以来都是在医院药 学部门从事 PPK 研究的药师努力的方向。许多年来，虽然关于卡马西平、丙戊酸钠的 PPK 建模文献 3-6较多，但是，真正将两药的 PPK 模型应用于临床个体化给药的文献报道几乎 没有。本研究由临床药师将关于卡马西平和丙戊酸钠的多中心、大样本数据筛选后，重新 建模，并编写贝叶斯反馈程序，结合癫痫患者具体资料，进行个体化给药，同时，综合患 者癫痫教育和分发癫痫日记随访患者病情等药学服务，与临床医师配合，建立一套全新的 面向癫痫药物治疗的临床药学服务，以期望医药结合，提高临床癫痫药物治疗的质量和水 平。 一材料 1.1 建模数据来源 上海华山医院、上海长征医院、上海儿科医院、北京天坛医院、 南京脑科医院癫痫患者服用卡马西平、丙戊酸钠后的稳态浓度数据以及生理、合并用药资 料，由上海华山医院临床药学室提供。 1.2 建模工具 NONMEM 软件（ Version ，level 1.1），Pentium 中央处理器， 1G 内存个人计算机，中文 Window XP 操作系统。 1.3 癫痫教育材料 上海华山医院临床药学室编写的癫痫患者教育材料。 1.4 癫痫日记 赛洛菲安万特公司提供的癫痫日记 。 二方法 2.1 卡马西平和丙戊酸 PPK 模型的建立 由于大等于 14 岁的患者群体与儿童群体在体 质、肝脏对药物代谢速率等方面均有一定的差别，本研究建立的模型主要在神经内科应用， 且国内神经内科与儿科癫痫患者的年龄分界线为 14 岁，本研究从卡马西平、丙戊酸数据中 筛选年龄大等于 14 岁且生理、合并用药资料完整的癫痫患者数据，建模组患者基本情况见 表 1。参考上海华山医院临床药学室发表的群体药动学研究文献 7-8中的建模方法，利用 NONMEM 软件分别建立 14 岁以上癫痫患者服用卡马西平、丙戊酸钠多中心、大样本的模型。 2.2 卡马西平、丙戊酸钠 PPK 模型的验证 由福建医科大学附属第一医院临床药学室 收集服用卡马西平、丙戊酸钠的神经内科癫痫患者（年龄14 岁）各 20 例作为验证组， 测定稳态谷浓度并详细记录患者用药时间、生理资料以及合并用药资料，验证组患者基本 情况见表 1。将新建的卡马西平和丙戊酸钠 PPK 模型导入 NONMEM 软件的 Bayes 反馈模块， 输入患者用药时间、生理资料以及合并用药资料后，利用 NONMEM 软件对患者稳态谷浓度作 出预测，将预测值与真实测定值作比对，考察模型对模型外样本的预测能力。 2.3 癫痫患者教育材料的修订 在上海华山医院临床药学室编写的癫痫患者教育材料 的基础上，结合癫痫诊疗指南和患者需要，参考我院神经内科临床专家的意见，对其中部 分项目进行修改，编写癫痫健康教育手册 。 2.4 癫痫日记的修订 对 癫痫日记进行修订，结合临床需要和患者实际情况，将 癫痫日记中患者填写部分进行修改，编写癫痫用药日记 。 三 结果 3.1 卡马西平、丙戊酸模型的建立 日剂量、体重、合用苯妥因钠、合用苯巴比妥和 年龄大于 65 岁的老年人均为影响卡马西平表观清除率因素，性别、合用丙戊酸、合用氯硝 西泮、合用托吡酯、卡马西平剂型不改变卡马西平表观清除率，体重为影响卡马西平表观 分布容积因素。卡马西平最终模型基本信息为:KA(h -1)= 1.2,CL(CL/F)(L/h) = 0.074TAMTKMXP0.41WT0.2671.42（如合用苯妥因钠，否则为 1）1.18（如合用苯巴比 妥，否则为 1）0.84（如年龄大于 65 岁，否则为 1），V（V/F）（L）= 1.21WT；日剂 量、体重、合并用卡马西平、合并用苯妥因、合并用苯巴比妥均为影响丙戊酸表观清除率 表 1.卡马西平、丙戊酸钠建模组和验证组患者基本信息 的因素，性别、合用氯硝西泮、丙戊酸钠剂型不改变丙戊酸表观清除率的因素，体重为影 响丙戊酸表观分布容积的因素，丙戊酸最终模型为：KA（h -1）=1.9,CL(CL/F)(L/h)= 0.102（WT/60） 0.696TAMTBWS0.1971.37(如合用卡马西平，否则为 1)1.25（如合用苯 妥因钠，否则为 1）1.12（如合用苯巴比妥，否则为 1），V(V/F)(L)= 8.32（WT/60）。 其中，KA 为吸收速率常数，CL 为表观清除率，V 为表观分布容积，F 为生物利用度， TAMTKMXP、TAMT BWS为卡马西平、丙戊酸的日剂量(mg/d)，WT 为体重(Kg)。 3.2 卡马西平、丙戊酸模型的验证结果 20 例服用卡马西平达稳态的癫痫患者中，模 型预测浓度(PRED)与实测浓度(DV)的权重偏差(WRES)(注：WRES=PRED-DV/DV)10%的病 例为 9 个，WRES 在 10%20%的病例为 7 个，WRES 在 20%30%的病例为 3 个，卡马西平模 型对验证组 80%患者的稳态谷浓度作出了较好的预测（WRES20%）,其余患者的预测偏差也 小于 40%。20 例服用丙戊酸钠达稳态的癫痫患者中，WRES10%的病例为 12 个，WRES 在 10%20%的病例为 5 个，WRES 在 20%30%的病例为 2 个，卡马西平模型对验证组 85%患者 的稳态谷浓度作出了较好的预测（WRES20%）,其余患者的预测偏差也小于 40%。病例验证 情况见表 2。 3.3 癫痫教育材料的建立 我们修订了 癫痫健康教育手册，包括如下项目：(1)什 么是癫痫？（2） 如何认识抗癫痫药物，如何监控抗癫痫药物的不良反应？（3）临时服用 抗癫痫药有用吗？（4）为什么要定时服用抗癫痫药？（5）如果您今天漏服药物了，该如 何处理？（6）什么时候可以减药、停药？（7）当您需服用抗癫痫药以外的药物时，应注 意什么？（8）什么是有效血药浓度？如何认识血药浓度监测？关于血药浓度，我们附一医 院药学部能提供哪些服务？（9）癫痫用药日记有什么用？为什么要记癫痫用药日记？ （10）癫痫是否影响患者智力？如何使癫痫对智力的影响降至最低？（11）患有癫痫的育 龄妇女能生孩子吗？如何才能尽最大可能生健康的宝宝？（12）您日常生活应注意些什么？ （13）如果您癫痫急性发作，需要采取什么急救措施？ 3.4 癫痫用药日记的建立 我们从患者易用性出发，编写了癫痫用药日记，将项 目“发作类型”更改为“症状描述”和“可能原因”（如感冒、月经）。从考察患者用药 依从性和保持患者服药期间合理的给药间隔出发，项目“服药（是/否）（早/中/晚）”改 为“服药时间（早/中/晚）”，表格部分内容见表 3。 四 临床应用举例 4.1 临床实践案例 1-药物影响白细胞 吴某，女，29 岁，体重 56kg，于 2011 年 12 月 24 日来我院神经内科门诊就诊，原服用丙戊酸钠 0.2g TID、奥卡西平早 0.6g、晚 0.3g，癫痫频繁发作，最多一日发作大于 4 次。该患者病史中卡马西平治疗效果很好，曾 服用得理多（卡马西平）0.2g TID,但由于服后白细胞下降到 2.8109而被迫停用，医师 考虑奥卡西平效果不佳，要求药师能否估算一个卡马西平的最低有效剂量，以期望达到治 疗浓度低限的同时对血象影响最小。药师首先结合癫痫健康教育手册对患者作癫痫用 表 2.卡马西平和丙戊酸钠验证组验证结果 表 3.癫痫用药日记部分内容 药健康教育，接着，通过询问患者作息时间，结合卡马西平（得理多）一日合理的给药频 次（卡马西平通常为一日三次），在不影响患者休息的情况下，与患者商定服药时间，以 使其保持合理的给药间隔（卡马西平一日三次情况下，给药间隔为 68h）。本实例中药 师与患者协商后，商定服药时间为早 8：30，午 15：30，晚 21：30。 将患者个体资料及 服药时间输入软件，结合患者平日可方便服用的给药方案，预测患者服用得理多 100mg 400mg TID 一个月后将达到的稳态谷浓度，采血时间设定为早上 8：30，预测结果见表 3（A）。由于卡马西平影响丙戊酸代谢，同时估算丙戊酸钠适合剂量，分别预测该患者服 用丙戊酸钠 100mgTID600mg TID 一个月后将达到的稳态谷浓度，预测结果见表 3(B)。结 合表 3（A）、表 3(B)预测结果，药师向医师推荐得理多 0.1g TID、丙戊酸 0.3g TID 方案， 医师采纳。最后，药师分发癫痫日记给患者，给其讲解记录要点并嘱咐患者认真记录，下 次就诊带来。2011 年 3 月 7 日患者来复诊，从癫痫日记和患者描述来看，患者从上次调药 开始发作逐渐减少，2 月份无发作，且几个月来血象检查都正常。患者于早上 9：30 做血 药浓度测定并查血常规，测定卡马西平浓度为 5.1gml，权重偏差 7.1%,丙戊酸浓度为 56gml，权重偏差 6.9%,血常规检查示白细胞 5.67109。 4.2 临床实践案例 2-难治性癫痫患者调药 余某，男，体重 75kg，于 2011 年 1 月 11 日就诊我院，原服用得理多 0.3g TID、德巴金 0.5g BID、氯硝安定 1mgTID，癫痫每日发 作 12 次，医师认为该患者多次调药效果不佳，且现药物用量已经很大，建议患者找神经 外科医师判断是否能手术治疗。药师向医师建议能否估算下患者现在的剂量是否足够，且 对患者作癫痫教育，让患者定时服药等方法作下尝试，医师同意。药师首先结合癫痫健 康教育手册对患者作癫痫用药健康教育，接着，通过询问患者作息时间，结合丙戊酸钠 缓释片一日合理的给药频次（丙戊酸钠缓释片通常为一日两次），在不影响患者休息的情 况下，与患者商定服药时间，以使其保持合理的给药间隔（丙戊酸钠一日两次情况下，给 药间隔为 1012h）。本实例中药师与患者协商后，商定服药时间为早 8：00，午 14：30，晚 20：30。将患者个体资料及服药时间输入软件，结合患者平日可方便服用的给 药方案，预测患者服用 250mg 1500mg BID 一个月后将达到的稳态谷浓度，采血时间设定 为早上 8：30，预测结果见表 4（A），同时估算该患者服用得理多 0.3g 将达到的稳态浓度， 预测结果见表 4（B），经医生与药师商量后，选择丙戊酸钠缓释片 750mg BID、得理多 0.3g TID 为用药方案，药师嘱咐患者认真切割。最后，分发癫痫日记给患者，给其讲解记 录要点并嘱咐患者认真记录，下次就诊带来。患者 3 月 11 日来复诊，并于早上 9：10 查血 药浓度，卡马西平实测浓度为 8.3 g/ml，权重偏差 7.0 %，丙戊酸实测浓度为 60 g/ml，权重偏差 2.5%，从癫痫日记和患者描述来看，患者发作逐渐减少，2 月中旬截至 3 月 11 日无法作，几个月来的肝功和血常规报告均正常。 表 4(A). 吴某不同给药方案下卡马西平的稳态谷浓度 表 4(B). 吴某不同给药方案下丙戊酸钠的稳态谷浓度 表 5（A）. 余某不同给药方案下卡马西平的稳态谷浓度 表 5 (B). 余某不同给药方案下丙戊酸钠的稳态谷浓度 五 讨论 基于定量给药的新癫痫药物治疗模式包括四个部分：1.定时给药；2.定量给药；3.癫 痫教育；4.应用癫痫用药日记。 定时给药为结合患者作息时间，在不影响患者夜间休息的情况下，依据药物合理的给 药频次，将服药时间固定下来，确保合理的给药时间间隔。其可能的益处为：1.使体内的 癫痫药量始终保持一定水平，避免体内药物浓度波动较大；2.固定时间后，患者可以养成 较好的用药习惯，避免漏服药物，提高控制效果。 定量给药为将癫痫药物的 PPK 模型应用于临床个体化给药，采用 PPK 模型必须满足建 模数据多中心、大样本以及对模型外样本有较好地预测能力。样本量大才能更好地描述患 者群体服用某种药物药动学方面的群体特征，多中心才可能彼此抵消系统偏差。本研究数 据来源于国内五家医院,患者样本和血浆样本较大(详见表 1),符合多中心、大样本特点， 且五所医院均为癫痫诊疗水平较高、TDM 实验室质控做得较好的医院，并认真登记患者服 药时间、生理资料以及合并用药资料，保证了数据的准确性和可靠性。从表 2 的验证结果 看，模型对建模外样本预测能力较强。 本研究所建 PPK 模型主要用于估算稳态谷浓度，根据药代动学原理，药物稳态谷浓度 主要与药物的清除率有关，所建模型中卡马西平的清除率主要与卡马西平日剂量、患者体 重、合用苯妥因钠、合用苯巴比妥有关，高龄等因素相关，其中卡马西平清除率与卡马西 平日剂量相关，与日本 Yukawa9等的报道相符，这可能与高剂量下肝药酶活性增强，卡马 西平消除增快有关；卡马西平清除率与体重相关，由于一般情况下，个体肝脏重量与体重 呈正相关，体重越大，肝脏重量越大，对药物的代谢能力也越强；由于苯妥因钠、苯巴比 妥为肝药酶诱导剂，合用苯妥因钠、苯巴比妥将加快卡马西平的代谢，本研究所建的模型 提示合用苯妥因钠、合用苯巴比妥分别使卡马西平代谢加快 42%、12%，这与文献 1011结 果相近；研究提示年龄大于 65 岁的患者卡马西平的清除率减慢 16%，这可能与老年患者肝 药酶活性下降相关。丙戊酸钠模型中丙戊酸钠的清除率主要与丙戊酸日剂量、患者体重、 合用卡马西平、合用苯妥因钠、合用苯巴比妥有关，其中丙戊酸清除率与丙戊酸日剂量、 体重相关，其原因可能与上述日剂量、体重影响卡马西平清除率的原因类似，这与丙戊酸 说明书中按体重给药是相符的，丙戊酸清除率与丙戊酸日剂量相关也与国外文献 12【13】 报 道相符。由于苯妥因钠、卡马西平、苯巴比妥均为肝药酶诱导剂，合用这三种药物将加快 丙戊酸钠的代谢，本研究中卡马西平、苯妥因钠、苯巴比妥分别使丙戊酸清除率增加 37%、25%、11%，与文献 12报道结果相近。 关于癫痫教育的重要性，国外多篇文献 14-16有相关报道，本研究编写的癫痫教育材 料涵盖了癫痫患者需要了解、需要注意的多方面信息，了解这些信息有助于患者做好日常 生活的管理，对患者的癫痫控制带来帮助。 癫痫用药日记的应用可以帮助患者自我监控发作情况，每天记录用药时间，不仅可以 保证前述的定时给药，而且提高了患者的用药依从性。另外，如果患者因为工作或学习无 法前来就诊时，只要他的家属或朋友将日记带来，医师对患者近期的情况将有较清楚的了 解，有利于患者下阶段的治疗。 目前，本方法不仅可以在未抽血采样前估算患者稳态谷浓度，也可以将已做治疗药物 监测的患者数据输入软件，进一步用 Bayes 反馈法将稳态谷浓度估算地更准确。本研究团 队已将卡马西平和丙戊酸 PPK 最终模型的信息编写成 Bayes 反馈程序，并将数据文件的模 板建好，在实际应用软件进行预测患者稳态谷浓度时，操作软件的人员不需掌握群体药动 学的建模方法，不需编写任何代码，只要将患者资料和服药时间输入数据文件的模版，在 NONMEM 软件的操作界面上，利用 DOS 命令将文件夹目录转换到目标文件夹下，输入简单的 DOS 命令，然后就可在结果文件夹中看到不同给药方案下该患者可能达到的稳态谷浓度， 将结果提供给临床，医师结合患者病情作出个体化给药。 本研究团队期望通过这套临床药学服务，药师介入临床癫痫药物治疗，医药合作，将 癫痫药物治疗做得更细，提高临床癫痫药物治疗的质量和水平。 参考文献 1. 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Epilepsy Behav:2008;12:157-164. 表 1.卡马西平、丙戊酸钠建模组和验证组患者基本信息 卡马西平 丙戊酸钠 建模组 验证组 建模组 验证组 血样数 464 20 247 20 患者数 396 20 199 20 男 240 12 114 11 女 156 8 85 9 日剂量（mg/d） 494.82 （10012 00） 550 （30090 0） 884.52 （25018 00） 872.5 （50016 00） 稳态谷浓度 （gml） 5.45 （1.114 .61） 6.65 （410.7 ） 61.85 （3.214 0.3） 70.16 （38.61 06） 年龄（year） 29.61 （1485. 1） 19.8 (1428） 26.59 （1466 ） 28.1 (1476） 体重（Kg） 61.97 （26101 ） 54.73 （38.56 6） 60.21 （21101 ） 59.1 （2983 ） 合并用药 卡马西平（%） / / 30.77 10 丙戊酸（%） 23.23 40 / / 苯妥因（%） 9.85 / 8.04 / 苯巴比妥（%） 9.09 / 11.56 / 托吡酯（%） 22.73 5 / 5 氯硝西泮（%） 2.1 / 2.01 / 表 2.卡马西平和丙戊酸验证组验证结果 卡马西平验证组 丙戊酸钠验证组 患者 编号 实测 浓度 预测 浓度 权重残 差 患者 编号 实测 浓度 预测 浓度 权重残 差 1 5.1 4.49 11.96% 1 97 67.45 30.46% 2 5.7 5.72 0.35% 2 54 57.64 6.74% 3 8.8 6.25 29.0% 3 81 74.93 7.49% 4 8.2 7.45 9.14% 4 78 87.97 12.78% 5 5.7 5.86 2.8% 5 93.7 89.57 4.41% 6 6.2 6.55 5.65% 6 106 113 6.60% 7 4.4 4.39 0.23% 7 41.6 46.2 11.10% 8 4 4.31 2.25% 8 38.6 29.84 22.69% 9 5.5 5.79 5.27% 9 99.8 90.1 9.70% 10 6.4 5.36 16.2