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TCI 的药代动力学基础和临床应用 时间:2002-9-13 19:39:00 文章来源: 北京大学第一医院麻醉科 作者:许幸 王萌 侯青松 李然 吴新民 靶浓度控制输注（target-controlled infusion, TCI）技术,已经广泛为临床应用。 对于麻醉医生而言，不仅要会应用 TCI，而且要知道其原理，才能用得更好和有所 创新。TCI 是药代动力学和药效学的研究成果与计算机结合的产物，本篇文章的目 的就是介绍相关的知识和此技术的临床应用。药代动力学研究涉及高等数学知识和 公式推导，本篇将不做介绍，只涉及一些重要的概念和应用，如果有兴趣可以从这 些概念中进一步深究，一定会有长足的进步。 房室模型的概念和计算 药物经静脉注射进入血液，就会自血管向组织间液扩散，扩散范围的大小（容 积）就是房室概念。如果扩散的容积只有一个，我们称之为一室模型，如果容积是 两个被称之为二室模型，以此类推还有三室模型等。室模型类型的判定根据是血药 浓度的经时曲线。 由于许多药物与血浆蛋白结合，或脂溶性强，往往计算出的容积很大，以至于 超过人体的体积。因此在许多情况下，容积的大小没有确定的生理腔隙与之对应。 但在有些情况下，某种药物（化合物）在体内的分布容积有明确的生理腔隙对应。 例如：I131-白蛋白的分布容积就是血浆容积，因其基本不向血管外扩散。还有 S35 子的分布容积可以代表细胞外液的容积。 从药物分布的速度上可以推断，药物首先在血浆内迅速分布（混匀） ，然后扩 散至血液循环丰富的器官，如心、脑、肾和肝脏等，再向血循环较差的组织分布， 继而向更差的组织分布。因此我们习惯上将循环较好的组织器官称为中央室，余者 称为周边室。所以一个药物注入体内，其分布可以是一室模型、二室模型或三室模 型，这取决于观察时间的长短，观察的时间足够长可以捕捉到外周室的分布信息， 就可得出两室或三室模型的结论。 分布容积的临床意义在于负荷药量的确定，分布容积的计算方法依赖血药浓度 的测定。根据公式： V（分布容积）=X0（药物剂量）/C0 （血药浓度经时曲线外延至零时刻） ） 这是最简单的一室分布模型的计算公式。 血药浓度 C 在实际测定中是变量，当我们静脉注射一个药物剂量后随着时间 而逐渐下降，其下降的速度与其注射的剂量成正比，即注射剂量越大下降的速度越 快，我们称这种模式为一级速率消除。绝大多数药物都符合一级速率模式。对于一 室模型而言，C 与时间（t）的函数关系式为： C(t)=C0e-kt C0 是当 t=0 时的血药浓度，也就是注射时理论上的血药浓度。 药物半衰期和输注稳态敏感半衰期（context-sensitive half time） 药物消除半衰期 根据 C（t）函数式，我们可以推导半衰期（T1/2 ）的公式：即 C(t)=1/2CO 所 用的时间，可以写成： 1/2CO=C0e-kt ，即 0.5=e-kt，即 ln0.5=-kt T1/2=ln0.5/k=0.693/k 由此得到了一个很重要的结论，以常数 0.693 除以 k 可以算出半衰期，k 为血 药浓度-时间曲线的斜率。 药物半衰期对于理解药物的消除和达到血液浓度稳态非常重要，药物剂量的体 内残留为于半衰期的关系为： 残留剂量=1/2n n 为半衰期的个数，例如经过 5 个半衰期，体内药物的残留量为 1/25，即 0.031，只有原剂量的 3%，即 97%已经从体内消除。相反，如果以恒速 (I)持续静脉 输注药物，且输入药量排出药量，会使血药浓度逐渐上升。关系符合（推导从略） ： C(t)=I(1-e-kt)/kV 当 t=0 即开始输注时， C(t)=0；当 t=即趋向于无穷大时，C(t)=I/kV，I/kV 就 是血中稳态血药浓度，意味着从体内排出的药物量=输入量时的浓度，这时的血药- 时间曲线在基本不变的稳定状态。 经过 5 个半衰期，即 t=5(0.693/k=3.465/k,将结果代入上式 e-3.465/kk=0.031 C(t)=0.97I/kV，即达到 97%的稳态血药浓度。 由此得到结论，以恒速静脉输入药物，经过 5 个半衰期可以认为血中的药物浓 度基本达到稳态。 2.输注稳态敏感半衰期 药物半衰期一般是单次注药后或短期输注药物后经测定血药浓度和计算后得到 的结果，在麻醉中我们需要较长时间输注药物，研究发现，药物的半衰期不是常量， 随着输注时间的延长，绝大多数药物的半衰期也在延长，这是由于药物继续缓慢向 其他房室扩散而这些房室在短期用药时并没有测定出来。以药物半衰期指导长时间 静脉输注用药就会偏离实际，会造成药物在体内蓄积。继而有人认为只有血药浓度 达到稳态后的半衰期才符合静脉长时间输注用药的实际，引入了输注稳态敏感半衰 期（context-sensitive half time）概念，即在血药浓度达到稳态后，药物消除一半所 需要的时间。 3.药物自体内清除 不管药物自肝脏代谢，还是经肾脏排出体外，但不包括向其他房室分布，这个 过程称为药物的清除。药物清除的快慢以清除率（Cl）表示：计算公式： Cl=X0/AUC=kV AUC:时血药浓度经时曲线下的面积，Cl 的单位是流量，即单位时间（ min 或 hr）自体内清除的含有某种药物浓度的体液的量（ml 或 L） 。 例如，当我们知道了药物稳态的血浆浓度（Css）, 就可以算出药物自体内清 除的速度：CssCl，如果我们要保持体内得药量恒定就需要以这个速度追加药量。 效应室药物浓度 药物入血后不是立即发生作用，没有麻醉医生在给肌松药后立即进行气管插管， 而是要等待一段时间，待药物达到靶部位，如受体、离子通道或酶等，发挥出生物 效应，药物进入的这个空间被称为效应室（部位） 。效应室对研究血药浓度与药物 效应关系非常重要。效应室的药物浓度是无法测定的，但是在效应监测下，如脑电 监测或肌松监测或病人的意识状态，可以观察到血浆药物浓度与生物效应的关系， 计算出效应室药物浓度的理论值。药物由静脉注射后，血浆与效应室药物之间的平 衡需要一定时间。效应室相对于血药浓度存在后滞现象，后滞速率取决于药效动力 学参数 Ke0。Ke0 为效应室药物消除速率常数，Ke0 大的药物在血浆和效应室间达 平衡速度越快，相反平衡速度越慢。t1/2Ke0 指效应室药物浓度达到血浆浓度 50% 所需时间，其公式与药物半衰期的公式相似： t1/2Ke0=0.639/Ke0 如果持续输注或停止输注经过 5 个 t1/2Ke0，可以认为效应室的药物浓度达到 稳态或是药物基本消除。例如异丙酚的 Ke0 为 0.291min-1 ，当以血浆为靶控目 标，维持恒定血药浓度时效应室 10 分钟方达到 95%的稳态。芬太尼的 Ke0 为 0.147 min-1，达到 95%的稳态浓度的时间需 20 分钟。 负荷剂量与维持剂量 进行 TCI 时首先注射负荷剂量（loading dose, LD） ，然后按照药物从机体排除 (elimination)的速率与药物从中央室向周边室转运(transfer)的速率对中央室或效应室 进行补充。负荷剂量使血浆和血循环丰富的组织药物浓度迅速达到预定的靶浓度 （Ct） ，负荷剂量计算公式如下： LD= CtV V 是药物分布容积，对于两室模型而言，由中央室和周边室，应该以那个室的 容积来计算还是以两者之和计算，直接影响到应用。目前多数人人为应该以药物达 到峰效应时的分布容积（Vdpeak effect）计算为合理： LD= CtVdpeak effect 注射负荷剂量后药物从中央室排出，为了使血药浓度维持不变，必须按以下公 式对中央室补充药量（Q） ，对于一室模型的药物而言： Q= CtCl=LDk 对于两室模型的药物为： Q(t)= LD(k10+k12e-k21t) 对于三室模型的药物为： Q(t)= LD(k10+k12e-k21t+k13e-k31t) 由此看二、三室到给药速率不是恒定的，而是按指数曲线规律，开始快，之后 输注速率随时间递减。当 t 足够大时 e-kt 趋于零，输注速率趋于 LDk10。 TCI 的临床应用 麻醉的诱导与维持 以 TCI 进行麻醉诱导和维持的优点在于诱导时血液动力学平稳，对于一般情 况差的病人，还可以采用阶梯浓度诱导，虽然诱导时间延长但血流动力学更加平稳。 TCI 维持麻醉可以方便地根据手术刺激强度调节给药量，来加深或减浅麻醉，可以 做到心中有数。从根本上扭转了静脉给药凭经验和感觉的局面。 反馈 TCI 麻醉 脑电双频谱指数（BIS）作为衡量麻醉睡眠深度的指标已获得公认。我们的研 究证明可以用 BIS 作为异丙酚靶控输注的反馈控制变量进行 TCI 麻醉。为此选择 40 例行择期腹腔镜手术的病人随机分为两组，反馈靶控输注组和靶控输注组，每 组 20 人。BIS 作为反馈控制变量设定在 50。诱导前 3 分钟一次性静注芬太尼 3g/kg，异丙酚的血浆靶浓度设定为 3g/ml,诱导及维持期间保持不变。记录并 比较两组间的实时 BIS 值、术中收缩压和舒张压的最高值和最低值、附加药物剂 量、呼唤睁眼反应恢复和定向力恢复时间、术中知晓情况和异丙酚的单位标准化使 用剂量。结果显示：反馈组的异丙酚总剂量低于靶控组(424.4978.75mg vs.541.41172.77mg, P=0.009)，单位标准化剂量亦较低（7.971.18mg/kg/h vs. 9.120.79mg/kg/h, P=0.009） ，血液动力学相对稳定，所用升压药少 (总量 34mg vs. 114mg, 1.703.13mgvs. 5.704.95mg, P=0.004)，停药后呼唤反应恢复时间较短 （450.70150.92s vs. 587.85233.88s, P=0.033）,但定向力恢复时间两组间无统计 学差异（788.05358.33s vs. 833.30462.71s, P = 0.731） 。术中 BIS 的最高值 (65.407.12 vs. 65.758.88, P=0.891)、最低值(37.953.55 vs. 37.507.32, P=0.806)及清醒值 (69.6510.00 vs. 69.207.08, P=0.870)、定向力恢复时的数值 (77.958.58 vs. 82.5510.18, P=0.131)两组间无统计学差异。芬太尼均可以使反馈 输注组 BIS 值(94.2511.76 vs. 61.9024.33, P=0.000)和靶控输注组 BIS 值 (97.801.40 vs. 69.0021.71, P=0.000) 显著下降。因此 BIS 作为异丙酚靶控输注 麻醉的反馈控制变量是可行的，具有这种特性的输注系统能够满足腹腔镜胆囊切除 手术的麻醉要求，具有异丙酚用药量少、苏醒快、术中血压比较稳定的优点。 在药效学研究中的应用 复合用药是麻醉中必不可少的，对于一种药物的使用而言情况简单，可以比较 准确地预计药效，但对于复合用药则难以预计，复合用药可以产生协同，相加和拮 抗的药效学改变。为了使麻醉的可控性更好，我们必须知道复合用药后的药物效能， TCI 技术给我们提供了进行复合药效研究的有力手段。利用 TCI 可以方便地达到和 维持药物在血浆或效应室的浓度恒定，这是其他方法不能做到的。虽然靶浓度与实 际测定浓度之间存在误差，但毕竟存在高度的平行关系，况且最终的药装置还是同 样的 TCI 装置，误差就可以忽略。 我们以此研究静脉普鲁卡因复合异丙酚靶控麻醉的镇痛效能-普鲁卡因 ED50 的测定。以五个阶梯速度： 0.30mg/kg/min、0.44mg/kg/min、0.67mg/kg/min、1.0mg/kg/min、 1.5mg/kg/min， 输注普鲁卡因至少持续 30min。按照序贯法第一例患者从最低阶梯给药，下一患者 输注速度由上一患者切皮结果决定，如果上例患者切皮时肢体动，下例患者的输注 速度增加一个阶梯，反之减低一个阶梯。同时进行异丙酚血浆靶浓度为 3g/ml 的 持续输注，患者入睡后给予琥珀酰胆碱 1.01.5mg/kg，行气管插管，机械通气吸 入纯氧。待病人的自主呼吸恢复后，开始手术切皮，观察切皮时患者体动反应。结 果表明，在复合异丙酚血浆靶浓度为 3g/ml 的持续输注下，普鲁卡因镇痛的 ED50 = 0.7326 mg/kg/min （须维持 30min 以上） 。另外我们还以同样的方法进行了 芬太尼复合异丙酚靶控输注麻醉的药效学研究。 总之，随着超短效药物的开发使用、TCI 技术的应用和复合药效学的研究，使 全凭静脉麻醉的可控性可以完全与吸入麻醉媲美，并可能取代吸入麻醉。 文章来源于北京医学会麻醉专业委员会 2002 年年会专题讲座 尊敬的赞助商： *于 200X 年 X 月 X 日举办一个全校性的综合型运动会，历时一周。期间 包括三个部分：开幕式文艺演出、运动会和闭幕式颁发奖项（两天）。 我们校学生会外联部是此类校园活动指定宣传策划单位，对商家赞助大 学生活动的可行性，特别是赞助我校运动会活动的可行性有较深入的了 解。现在就让我们为贵公司作此赞助可行性报告。 一、行性分析 1、本次运动会得到了学院团委和学校相关部门的大力支持，规模大、参 与者多，能吸引更多师生及其家属来观看，深受同学欢迎,并推动学校体 育事业的发展，必引起全校性的轰动。 2、在校大学生达 XXXX 余人，人流量大达到运动会每天入场观看人次为 XXXX 左右。人口密集，而且本校的消费能力较高，为贵公司宣传的成效 更明显。 3、本次活动得到师生关注，贵公司的产品也将得到大力的宣传。 二、宣传方式 1、横幅:为期一周的大横幅宣传,在学校内悬挂横幅,(横幅内容为运动会 的内容和公司的相关宣传-赞助商名称)活动前三天粘贴在运动场等人流 量最多的位置。悬挂时间是一天 24 小时不间断性。 2、我们将在运动会的宣传海报中点明贵公司为赞助单位。（前期宣传） 3、立式广告牌。在运动会期间作为独立的宣传方式在学校内进行宣传。 （由贵公司提供） 4、在运动会举行期间，向裁判员和保安志愿者分发有赞助商标志的帽子， 加大宣传力度。 5 校广播站为期七天做有关贵公司的广播宣传 6 运动会期间（一周）由贵公司在运动会赛区附近进行一定规模的产品 销售活动 7 运动会前后在校学生会网页上宣传并且发放传单。 8 宣传棋方阵。在运动会期间在会场主干道，主席台等显眼位置放置彩 旗进行宣传。 9 气球方阵。在运动会期间在一些重要位置利用氢气球悬挂宣传。 10 调