脓毒症急性肾损伤的研究机制及进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 脓毒症急性肾损伤的研究机制及进 展 摘要 急性肾损伤是严重脓毒症 的最常见和严重的并发症之一。脓毒症 急性肾损伤（SAKI）患者的发病率和 死亡率居高不下。近年来，越来越多的 研究表明线粒体动力学改变、自噬、氧 化应激、炎性反应等机制在 SAKI 的形 成过程中起到极其重要的作用。充分了 解 SAKI 的发生发展机制，有助于更好 地予以防治，有效降低发病率和病死率。 因此，本文就 SAKI 的l 生、发展机 制作一综述。 中国论文网 /6/view-13031071.htm 关键词 脓毒症；急性肾损伤； 线粒体；炎性反应；氧化应激；细胞凋 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 亡；自噬 中图分类号 R692 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2018） 02（c）-0024-04 Abstract Acute kidney injury is one of the most common and serious complications of severe sepsis. And the incidence and mortality of patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI） remained high. In recent years， more and more studies have shown that the mechanism of mitochondrial dynamics， autophagy， oxidative stress and inflammatory response plays an extremely important role in the formation of SAKI. Therefore， understanding the development mechanism of SAKI is helpful for better prevention and control， and effectively reduce morbidity and mortality. In this paper， the mechanism of occurrence and development of SAKI is reviewed. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 Key words Sepsis； Acute kidney injury； Mitochondrial；Inflammatory response； Oxidative stress； Apoptosis； Autophagy 脓毒症是一种常见的致命性疾病， 能导致宿主无法反应性控制入侵机体的 微生物及其产物的活动性感染，而引起 全身炎性反应综合征，进一步发展成脓 毒性休克、多器官功能障碍综合征 （MODS）1。因此脓毒症成为重症监 护室病房内非心脏患者死亡的主要原因 2。肾脏作为 MODS 最常受累器官之 一，急性肾损伤（AKI）的发生率相当 高3-4 。Angus 等5发现来自美国七个 州的 192 980 例严重脓毒症患者中， AKI 发生率为 22%，死亡率为 38.2%。 在其他发达国家，监护室的 AKI 患病率 高达 38.4%39.3% ，其中 90 d 的死亡 率占 13.9%33.7%5-6。我国的一项 多中心前瞻性研究发现纳入的 1255 例 监护室患者中 AKI 发病率为 31.6%，其 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 中脓毒症急性肾损伤（SAKI）患者占 44.9%， 90 d 病死率为 41.9%7。Wen 等8研究发现 AKI 最常见的病因是脓 毒症，占总患病的 47.5%。因此，如何 防治脓毒症最常见并发症之一的 AKI 的 发生发展，成为当代医疗中非常严峻的 医学问题之一。 1 AKI 与脓毒症 AKI 是指 48 h 血肌酐增高0.3 mg/dL 或者血肌酐增高基础值 1.5 倍， 明确或经推断其发生在之前 7 d 之内； 或持续 6 h 尿量 0.5 mL/（kg h） ，表 现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以 及全身各系统症状一组临床综合征9。 AKI 由于高死亡率和高发病率，严重影 响公众健康。脓毒症可引起多器官功能 障碍，AKI 是脓毒症最常见的并发症之 一10。据相关研究报道约 50%的脓毒 症患者会合并 AKI，70%患者的死亡与 AKI 相关11-13。 2 SAKI 的相关发病机制 2.1 SAKI 与自噬 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 自噬是通过溶酶体系统降解胞浆 中受损的线粒体等细胞器及错误折叠的 大分子蛋白质，来维持细胞稳态的一种 细胞生物学过程14 ，是一种广泛存在 于真核细胞中对持续性内外刺激的非损 伤性应答反应。生理状态下，适当的自 噬在维持细胞结构、代谢和功能的平衡 中起重要作用，而在过强或过久的内外 病理刺激下引发的过度自噬可能直接诱 发细胞发生型细胞程序性死亡即自噬 性细胞死亡15 。目前自噬在 SAKI 中 是起到保护性作用还是促进细胞损伤一 直存在争议，而多数研究证实自噬可减 轻 AKI。在盲肠穿刺结扎引起 SAKI 模 型中发现，早期自噬反应的幅度越强， 则后期脓毒症致肾损伤的程度越轻16。 Mei 等17 在 SAKI 动物模型中，发现 atg7 基因敲除小鼠比野生型小鼠的 AKI 的程度更重。Wu 等18 发现 SAKI 模型 中，LPS 引起的 AKI 通过激活 NF-B 信号通路来减少自噬和增强肾脏炎性反 应对肾脏造成损伤，而抑制 NF-B 信号 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 通路，可增强自噬和减轻肾脏炎性反应， 从而减轻对肾脏造成的损伤。因此，自 噬增多及其清除功能增强在维持肾小管 上皮细胞的稳态中具有重要的临床意义。 2.2 SAKI 与炎性反应 在细菌释放的内毒素或内毒素样 物质的作用下，机体中性粒细胞、单核 巨噬细胞、血管内皮细胞发生复杂的免 疫网络反应，并向血液循环中释放出大 量的内源性炎症介质（包括 IL-1、IL- 6、TNF-、PAF、前列腺素等） ，造成 包括肾脏在内的多脏器损害。Zhao 等 19和 Zhang 等20发现，在 LPS 诱导 的 SAKI 的 SD 大鼠模型中，甘草酸和 橙花叔醇通过抑制 NF-B 和 TLR4 信号 通路减轻脓毒症 AKI。Hu 等21 进一步 研究发现提出银杏黄酮苷元通过上调 SIRT1 的表达，阻断 NF-B 信号通路， 来抑制 LPS 诱导的肾小管上皮细胞炎性 反应。TLR4/NF-B 通路被证实参与肾 脏炎症应答的过程22 ，抑制 TLR4/NF- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 B 介导的炎性反应对 LPS 诱导的 AKI 具有保护作用23 。因此，炎性反应是 SAKI 的重要机制，抑制炎性反应通路 是治疗脓毒症的一种重要的治疗方案， 为临床上治疗 SAKI 患者提供了新思路。 2.3 SAKI 与细胞凋亡 细胞凋亡是通过一系列基因的激 活、表达以及调控等的作用，来维持细 胞内环境稳定的程序性死亡。在受到病 理性刺激后，细胞凋亡失调致使细胞死 亡过度，引起器官功能障碍。既往观点 认为肾缺血及炎性因子造成的急性肾小 管坏死（acute tubular necrosis，ATN ） 在 SAKI 中起主导作用。然而近年来的 研究表明，细胞凋亡是脓毒症致 AKI 发 生发展的重要机制24 。既往研究发现 Fas 和 Caspase 信号通路相关的细胞凋 亡介导了 SAKI 的肾小管上皮细胞存在 广泛死亡25 。而这些线粒体依赖的细 胞凋亡途径开始于细胞氧化应激的产生 （包括线粒体来源活性氧增多、细胞内 NO 生成减少） ，随后促进 Bax 和 Bcl-2 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 蛋白复合物进入线粒体，致使线粒体通 透性增加、线粒体转换孔开放，释放细 胞色素 C 激活 Caspase-3，启动细胞凋 亡途径26-28 。张敏等29发现在盲肠 结扎穿孔致 SAKI 大鼠模型中，CHOP 和 Caspase-12 基因表达增加，提示 SAKI 与内质网应激后凋亡途径诱导肾 小管上皮细胞凋亡有关。虽然 Caspase 家族作为 SAKI 中肾脏细胞凋亡三大途 径的共同交叉点，但其细胞凋亡信号的 通路至今仍为未研究清楚。因此为使细 胞凋亡成为 SAKI 临床干预的全新靶点， 仍需进一步探讨 SAKI 中与细胞凋亡相 关的其他信号通路。 2.4 SAKI 与线粒体机制的研究 在 SAKI 的发生发展过程中，细 胞缺氧是及其重要的发病机制。线粒体 是为细胞生命活动提供能量的场所，在 细胞代谢、细胞信号通路、细胞生存能 力中起到非常重要的作用，也是人体氧 代谢的最主要的细胞器30。当细胞受 到外来刺激后，线粒体发生如下变化： -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 线粒体结构改变（线粒体外膜通透性 增加，释放内膜 cytochrome c 等蛋白、 线粒体膜电荷改变） ；线粒体 DNA 突 变（线粒体 DNA 点突变及缺失） ；线 粒体活性氧自由（mROS）产物过剩； 线粒体动力学变化（线粒体融合转向 分裂） 。 Levy 等31 就提出脓毒症组织的 氧利用受损主要是由于线粒体功能障碍， 导致 ATP 产生和生物能产生减少。随 后 Tran 等32在 SAKI 的小鼠模型中， 发现肾小管细胞发生线粒体结构发生改 变（包括肾小管上皮细胞线粒体发生肿 胀、线粒体嵴断裂） ，得出结论 SAKI 与线粒体的结构改变有关，除此之外， Tran 等32进一步发现 SAKI 模型中 PGC-1 表达量随着肾功能下降而减少， PGC-1 敲除小鼠比对照鼠肾功能损伤 更严重。PGC-1 在近端肾小管内广泛 表达。过表达 PGC-1 可增加近端小管 上皮细胞中线粒体数量，提高呼吸链功 能，促进氧化应激后粒体功能恢复， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 进而提高细胞存活率33 。PGC-1 有望 成为增加肾脏线粒体应激耐受力的有效 靶点。Morigi 等34 证明线粒体分裂和 线粒体融合促进线粒体间代谢产物和底 物的交换，并且参与 SAKI 的发病机理。 近期研究发现，通过调节线粒体膜上发 动蛋白相关蛋白 1、线粒体分裂因子、 视神经萎缩 1 蛋白表达，来控制线粒体 融合/分裂，促进 PINK1 相关的线粒体 自噬35。 2.5 SAKI 与肾脏缺血再灌注 脓毒症发生发展过程中，血液循 环系统中的病原体释放大量炎症介质和 细胞因子，致使心脏舒缩功能障碍、动 脉血管舒张、肾脏血流量减少，同时也 会造成血管内皮损伤、内皮素释放和微 血栓形成更进一步导致肾小动脉痉挛及 肾血流量减少。另外，由于肾脏缺氧及 酸性代谢物增多，使得交感神经兴奋， RASS 系统被激活，导致肾血管收缩、 肾血流量进一步减少。以往，研究者认 为缺血坏死是 SAKI 的主要发病机制， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 而 Bagshaw 等 36发现，在脓毒性休克 中，肾脏皮质和髓质的血流不仅未减少 反而增加，并非只由缺血、坏死或者缺 血/再灌注引起，因此 SAKI 的病理改变 完全不同于其他 AKI。另外，在脓毒症 动物模型中，肾血流量减少占 62%，不 变或增加占 38%。统计学单因素研究提 示肾血流量的减少并非脓毒症的直接影 响因素，统计学多因素分析提示心排出 量降低，肾血流量明显下降，当肾脏发 生再灌注时，肾血流恢复，机体会发生 灌注损伤，产生氧自由基造成细胞损伤 37。由此可见，缺血再灌注在 SAKI 发病过程中是否起重要作用，由于缺乏 直接检测方法，其在 SAKI 中的具体机