【独家权威解读】nature：放疗与肿瘤微环境 ----“事倍功半”或“事半功倍”

【独家权威解读】Nature ：放疗与肿瘤微环境 -“事倍功半”或“事半功倍” 2015-7-22 百替生物 Albert 经历了一个世纪的发展，肿瘤放射治疗（简称放疗）被广泛应用于恶性肿瘤的临 床治疗。通过手术配合化学治疗以及放疗的手段，成功治愈了一些癌症患者，延长了 患者的寿命，大大提高了患者的生活质量。然而，早期的放射治疗癌症效果并不理想， 甚至加速了某些癌细胞的脱落、侵袭与转移。放疗到底有没有用？！这个问题一直困 扰着肿瘤患者。同时，广大医学研究工作者，从放疗本身以及不同层面试图解释、改 善这一情况。 本月，英国癌症研究院 Holly E. Barker 等人在癌症顶级期刊Nature Reviews Cancer发表了一篇权威综述：“The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence”。Barker 等人从肿瘤 微环境的角度，系统的阐述了癌症患者在接受放疗后，血管、基质和免疫学相关变化， 以及肿瘤微环境对肿瘤放射治疗的双面作用，就肿瘤微环境导致的放疗抗性、免疫抗 性相关问题做了系统性的解答。 肿瘤组织是由癌细胞以及其它功能性细胞组成的复杂系统，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME） ，指的是肿瘤细胞与不同细胞之间的复杂生物学反应。在 特定情况下，放疗所导致的微环境的变化，很有可能会促进肿瘤侵袭 和转移。目前，针对放疗引起 TME 变化的众多研究中，较为透彻的是内皮细胞以及肿 瘤血管系统的变化。放疗会引起内皮细胞功能异常，如细胞渗透压增加、脱落与凋亡。 单次高剂量放疗会上调酸性神经磷脂酶（ASMase） ，导致内皮细胞凋亡。而内皮细胞 功能异常以及凋亡，直接引起放疗后炎症和纤维化。放疗后， 血管内处于促血栓形成状态，同时，放疗可造成剂量依赖性的血管损伤，可破坏肿瘤 微脉管系统（microvasculature） 。放疗治疗后所导致的慢性炎症，是导致组织纤维化 的主要诱因。而内皮细胞功能异常以及凋亡促进放疗后系列炎性反应以及纤维化。肿 瘤放射治疗中，会影响肿瘤相关陈纤维细胞（CAFs） 。和成肌纤维细胞不同，CAFs 通 常处于不可逆激活状态并抗凋亡。分泌一系列细胞因子如 TGF- 协同 CXCL-12 促进 血管发生，在肿瘤发展各个方面发挥促进作用，可造成肿瘤的放疗抗性。 针对 TME 造成的放疗抗性问题，目前研究较少。Barker 等人结合 TME 主要从放 疗后低氧、纤维化、免疫反应等方面总结了已有的以及潜在的靶点用于调节放疗抗性 问题（图 1） 。放疗后的肿瘤组织缺氧，导致细胞毒性作用下降，减少肿瘤细胞的死亡。 缺氧同时上调低氧诱导因子 HIF1，促进放疗抗性的形成。针对低氧目前主要有高压 氧增敏化疗法，但目前临床治疗结果不一致。 肿瘤的免疫逃避机制一直是肿瘤研究的热点。放疗后细胞内外的生存压力，如活 性氧、生长速度增加等等，放疗局部常处于慢性炎症、免疫抑制状态。放疗后，细胞 生存信号通路激活，同时激活的还有炎性因子通路，诱导免疫细胞趋向聚集，如肿瘤 坏死因子（TNF） 、白介素 -1（IL-1） 、IL-6、IL-10 等。肿瘤放疗后，能够通过 DAMP-PRR 介导的免疫原性细胞坏死机制（ ICD） ，大量产生免疫激活细胞因子，诱 导 DCs 分化成熟成有效的 APCs，开启抗癌免疫反应。但同时，放疗后激活细胞生存 信号通路，局部 MDSC 以及 TAM 相对数量上升， TME 存在的免疫抑制细胞因子如 IL-6、 IL-10 又会引起局部的免疫抗性。可见，肿瘤放疗后，TME 介导的免疫激活和 免疫抑制作用是同时存在的。 近期，Nature 发表一篇就放疗和免疫节点抑制剂结合使用治疗转移性黑色素瘤， 同时系统阐述了其作用机制“Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer”，文章于 2015 年 3 月 10 日发表于Nature 。研究者通过 CTLA4 抑制剂，抑制调节性 T 细胞，提高 CD8+T 细胞/调节性 T 细胞比例；通过放疗提高肿瘤内 T 细胞受体多样化；通过 PD- L1 抗体阻断 PD-L 信号通路回复 T 细胞疲劳。可见，通过结合免疫调节抑制剂和放疗， 可以缓解免疫耐受状态，同时增强放疗对肿瘤的杀伤性作用。Barker 等人总结了目前 临床上使用的一些免疫调节剂（图 2） 。 放疗引起 TME 一系列活动，造成炎症、循环性缺氧、免疫调节、血管再生、 CAF-协调的胞外基质重构以及纤维化。TME 内不同细胞因子为各环节的“调节器” 。 合理的将放疗和免疫调节、血管正常化和、抗纤维化治疗有机结合，可以扩大单一方 法的肿瘤治疗效果，减缓肿瘤转移，提升预后。为传统的放射治疗癌症提供了全新的 思路。 （来源：百替生物 作者： Albert） 图 1：放疗抗性，TME 靶点（引用：doi:10.1038/nrc3958） 图 2：免疫耐受，TME 靶点（引用：doi:10.1038/nrc3958） 猛一戳三联体，一切医学科研最新资讯尽收眼底！ 100biotec