个体化给药方案的研究与监测计划

个体化给药方案的研究与监测计划 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在 药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中 或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗 的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动 力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。传统 的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗， 另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然， 不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。 个体差异。 药物剂型给药途径及生物利用度。 疾病状况。 合并用药引起的药物相互作用等等。 因此，只有针对每个病人 的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗 安全有效。特制定我院个体化给药方案的研究与监测计划。 治疗药物监测的主要工作就是应用化学分析的方法，测定血液 （或其他体液，如尿液、唾液、组织液等）中的药物浓度，再根据 药物动力学的理论拟合成各种数学模型，从而掌握药物在体内随时 间变化的规律。 控制药品质量 随着科学技术的不断提高和人们对于用药安全的重视，药品的 质量控制已经不局限于体外监测，药典和一些厂家已经对很多 药物做了生物利用度方面的要求，以提高药品的有效性、安全性和 市场竞争力。 新药研制及老药改进 在新药研制过程中和批准上市前，以及老药改进的研究过程中， 均需做药物动力学参数、生物利用度和生物等效性的试验研究。 临床合理用药 在治疗过程当中监测血药浓度，可及时了解药物在体内的变化 情况，从而可根据患者的药动学参数，制定针对具体患者的给药方 案，减少不良反应及毒副作用的发生，提高疗效，实现“给药方案 个体化”，使临床用药更趋于合理。 药物监测的条件 治疗药物监测是一项有意义的工作，要开展这项工作，首先需 要建立一个 TDM实验室，实验室中需具备满足测定和数据处理所需 的各种仪器设备，能保证测定结果及时、准确。另外，关键还需要 有一批能建立血药浓度测定方法并能对处理后的结果进行解释的专 门人才。最后，领导对开展这项工作的重视和支持也是必不可少的。 需要监测的药物和情况 需要监测的药物 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物 如地高辛，有 效血药浓度范围为 0.92微克/升，而 2.4 微克/升即为潜在中毒 浓度。再如茶碱，有效血药浓度范围为成人及儿童 1020微克/毫升， 新生儿 510微克/毫升；潜在中毒浓度为成人及儿童 20 微克/毫 升，新生儿 15 微克/毫升。有效浓度与中毒浓度十分接近。 具有非线性药物动力学特征的药物 如乙酰水杨酸、苯妥英钠、 保泰松等的半衰期均随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度 时，再稍有增加即可引起血药浓度的很大变化 需要监测的情况 长期用药 药物长期使用过程中，血药浓度可受各种因素的影 响而发生变化，有的可在体内逐渐蓄积而发生毒性反应；也有的血 药浓度反而降低，导致无效。另外，环境因素、生活因素的改变均 可影响血药浓度，具体问题需具体分析。 合并用药 某些药物合并使用时，药物动力学参数会发生改变， 需引起注意。如地高辛与维拉帕米（异搏定）合用时，后者可使地 高辛的 t1/2显著延长，血药浓度明显升高。 特殊人群用药 患有心、肝、肾、胃肠道疾病者，婴幼儿及老 年人的动力学参数与正常人会有较大的差别，用药时需格外注意。 常用药物监测的分析方法 血浆或血清中药物的浓度低，取样量又要尽可能少，且有时患 者体内会含有不止一种药物，因此用于血药浓度测定的方法较体外 药物测定的方法需要考虑的问题要更复杂，要求也更高。下面将常 用的几种方法分类，进行简单介绍并将各种方法的优缺点做比较 （见表 2），同一种药物可以用多种方法测定，选用时需权衡各方 面因素考虑。 分光光度法（SP） 包括紫外分光光度法（UV）、荧光分光光 度法（Fluor）和原子吸收分光光度法（AA）等，是常用的仪器分析 方法。由于其专属性差，容易受血液中其他成分的干扰，在测定前 必须进行分离，单独用于血药浓度测定时常常受到限制，在灵敏度、 精密度和准确度方面逊于色谱法。但这种方法具有操作简单、价格 低廉、速度快等优点，如与层析法结合使用，可提高其专属性。当 各单位条件有限时，仍是一个值得推广采用的方法。 气相色谱法（GC） 是将被测样品在一定温度下瞬间气化，由 移动相带入固定相，具有速度快、分离效率高等优点。可用于低沸 点、易汽化、热稳定性好的化合物。 选择不同的检测器可改善专属性、提高灵敏度。用于治疗药物 监测时通常选用以下三种检测器，即氢火焰检测器（FID）、氮磷检 测器（NPD）和电子捕获检测器（ECD）。FID 灵敏度在 10-10克/毫 升，且有很宽的线性，适用于治疗浓度范围较宽，灵敏度要求又不 很宽的药物的测定；NPD 和 ECD灵敏度为 10-12克/毫升，且有很高 的选择性，主要适用于卤素、氮、磷类药物的测定。质谱（MS）作 为气相色谱的检测器（即气质联用）和液相色谱的检测器（即液 质联用），是目前专属性、灵敏度、分离度都较高的方法，特别 适用于代谢物的研究，但仪器需要增加许多附加设备，操作条件要 求也高，且价格昂贵，普及有困难。 高效液相色谱法（HPLC） 是目前使用较普遍的方法，其弥补 了气象色谱不能分离不挥发且具有一定溶解性物质的不足。常用的 检测器有紫外检测器、荧光检测器和电化学检测器等。紫外检测器 最小检出量为 510-10克/毫升，适用于检测能吸收该波长紫外光 的物质；荧光检测器最小检出量 10-9克/毫升，适用于某些生物物 质及药物代谢物等；电化学检测器最小检出量为 20皮摩尔/毫升， 适用于检测一些可电离的物质。 免疫学方法（IA） 包括放射免疫法（RIA）、酶免疫法 （EIA）和荧光免疫法（FIA）等，本法不需要事先分离，且灵敏度 高、取样量少。放射免疫法是应用液体闪烁仪或 谱仪来测量放射 性强度，适用于批量测定，但需要有同位素的防护设备；酶免疫法 可以不用放射性同位素，成本低，测定速度快，测定一个样品仅需 几分钟，仪器设备也很简单，缺点是必须有大量的样品源，否则会 造成试剂盒的浪费，反而使成本提高；荧光免疫法是一种新发展起 来的方法，其灵敏度高，稳定性好，具有发展前途。 近年来，药物分析技术发展很快，如用于生物样品分析的简便 快捷又灵敏度高的柱切换技术、用于蛋白质组学研究的二维凝胶电 泳和质谱结合的分析技术（2D-PAGEMS），以及 TIRNA聚合酶增强免 疫检测技术（IDTA）等。 给药方案个体化 给药个体化 药物剂量和所产生的药理强度受很多因素影响，存在很大的个 体差异，理想的给药方案应当是根据每个患者的具体情况量身定制， 这就是给药个体化。 在临床工作当中，给药个体化主要通过以下两种手段实现：一 是凭借临床医生多年的工作经验，根据临床症状，尽可能使用药适 合每一个患者的需要。如应用华法林时可根据凝血酶原时间的延长 为指标；应用胍乙啶时可根据血压为指标。这就不仅要求药物要有 明确的药理反应作为指标，而且要求医生要有丰富的临床经验。当 一些药物很难说清疗效、不好由剂量的大小所定时，单凭经验就不 具有科学性而具有冒险性。如苯妥英钠常用剂量为每日 300毫克， 对一部分患者尚不能预防癫痫发作，但对另一部分患者却已引起中 枢神经系统的毒性反应。最科学的手段应当是以测定的血药浓度作 为指标，计算出具体患者体内的动力学参数，然后再根据这些参数 计算出给药方案。 给药个体化的步骤 首先，医生对患者要有一个明确的判断，根据诊断结果及患者 的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径，再由临 床医师和临床药师一起拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等） ，患者按初始方案用药后，随时观察临床效果的同时，按一定时间 采取血样标本，测定血药浓度，根据血药浓度时间的数据，求出 患者的药物动力学参数。再一次由临床医师和临床药师共同根据患 者的临床表现和动力学数据，结合临床经验和文献资料对初始给药 方案做必要的修改，制订出调整后给药方案，用于患者疾病的治疗。 根据具体情况，可重复上述过程，反复调整给药方案。 给药个体化方法 比例法 比例法所依据的公式为： D1/D2=Ct1/Ct2=Cmax1/Cmax2=Cmin1/Cmin2。 首先需要按具体情况设计一个表格，表中包括某一个需监测的 药物针对不同半衰期的人群，在某常规给药间隔，给药剂量达到稳 态时，各时间的血药浓度。按常规的给药方案（给药间隔、给药剂 量）给药，到达稳态后，在某一个给药间隔的某一时间，采集一个 血样，测定其药物浓度，通常测定 Cmin，即在下一次给药前取血， 将测定的结果与表格对比，可初步确定患者的药物动力学参数，并 可按比例调整，得到一个较为合理的给药方案。 一点法 只需在给一次初剂量后的某一时间取血，根据测定的 结果及规定的稳态时平均血药浓度，推算出维持剂量。此法无需求 算动力学参数，允许患者间的半衰期有一定范围的波动。适用于血 管外给药时，药物在体内的吸收与分布很快，药物的吸收速率常数 与表观分布容积不随浓度的改变而改变，误差的大小由 K值或 t1/2 的波动程度而定，波动范围越大，误差也越大。 重复一点法 是对一点法的改进，需要给两个相同的试验剂量， 在每一个试验剂量后同一时间，分别取两次血样，同时求出两个参 数 K和 Vd。此法需要注意的是两次取血的时间间隔应等于两次给药 的时间间隔，且两次给药必须是初次给药和第二次给药，不是指在 给药过程中的任一连续的两次给药。 血清肌酐法 肌酐清除率是评价肾功能的常用指标，通常由血 清肌酐计算肌酐清除率，公式为： 。 Clcr为肌酐清除率（毫升/分钟），A 为年龄，BW 为体重（公 斤），Scr 为血清肌酐（毫克/100 毫升）。 肌酐清除率的正常值：男性为 120，女性为 108。