中华泌尿。不稳定膀胱作者简介

膀胱过度活动症研究进展 瞿创予, 徐丹枫, 任吉忠, 郑军华 膀胱过度活动症（OAB, overactive bladder）简称膀胱过动症，包括不稳定膀胱及逼尿 肌反射亢进两种异常：在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌 不稳定 （1，2） 。 一、 膀胱尿道活动的神经控制 排尿活动分为非主动排尿活动及主动排尿活动两种，后者主要指排尿期因某种原因要 求中止排尿，而贮尿期因某种原因要求开始排尿与非主动性排尿活动无甚区别 （3） 。 非主动排尿活动: 根据新的研究结果，排尿活动属人类情感运动的一种，情感运动中 枢在视前区及中脑导水管区，调节排尿、性活动等，中脑导水管周围黑质接受经盆神经传 入的膀胱副交感 A 传入纤维的膨胀刺激（牵张刺激） ，而排尿中枢位于脑桥，含两块独 立的小区：一为排尿中枢（Pontine Micturition Center, PMC，M 区） ，一为贮尿中枢 （Pontine Storage Center, PSC，L 区） ，均与黑质有联系，而两者间无互相联系的神经通路。 PMC 在脑桥背外侧被盖内侧处， PSC 在 PMC 腹外侧。PET （正电子发射计算机断层扫描 术）显示人在排尿时 M（内侧）区活性增加，而突然中止排尿即贮尿时 L（外侧）区活性 增加。M 区电刺激导致膀胱压升高、尿道压降低及外括约肌松弛，双侧 M 区病变导致尿潴 留、膀胱压下降、膀胱容量增加。L 区电刺激导致盆底肌紧张度增加、尿道压增高、排尿 中止，而该区病变导致尿失禁。M 区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而 L 区发出神经纤维 到阴部神经核，此两处分别有盆神经及阴部神经到膀胱逼尿肌及尿道外括约肌。排尿活动 时逼尿肌外括约肌协调在骶髓 S24 水平实现，M 区来的纤维除与逼尿肌核形成突触外，尚 与 -氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，后者兴奋时发出抑制性冲动到阴部神经核，经 阴部神经使外括约肌松弛 3 。 右半脑对情感运动、排尿活动的控制极为重要，而左半脑则无关大局 3 。 大脑皮质对排尿活动的功能区定位：PET 显示排尿时右中央前回背外侧活性增加，而 抑制排尿时右前扣带回活性下降，此处病变导致逼尿肌反射亢进，中央前回、前扣带回与 下丘脑、脑桥如何连接尚不清楚。 主动性排尿活动：要使排尿速度加快，须收缩腹肌，PET 可见右中央前回上外侧活性 增加，而要主动停止排尿时，须收缩盆底肌及外括约肌，PET 可见右中央前回上内侧活性 增加。 临床上有作者利用 氨基羟丁酸（GABA）能的中间神经元改善截瘫病人的排尿困 难，即在骶髓或鞘内注射 baclofen（拟 GABA 剂，巴氯芬） ，使外括约肌松弛 3 ，该药口 服对逼尿肌外括约肌失调症也具有治疗作用。该药对逼尿肌反射亢进或不稳定膀胱亦有作 用，显示膀胱过动症与尿道功能亢进也有关系。 二、膀胱粘膜钾离子及自主神经传入通路 膀胱尿道的自主神经传入神经纤维有两种：A纤维及 C 纤维，前者为有髓鞘副交感 快传导纤维，沿盆神经传入，感受平滑肌静止膜电位变化或牵张刺激，上可达中脑，后者 为无髓鞘自主神经慢传导纤维，沿盆神经或腹下神经传入，感受细胞外液 K 浓度变化，向 上传导不超过脑桥 （1，4） 。膀胱粘膜上皮覆盖有致密分布的糖胺聚糖层，阻滞尿液与细胞外 液间的 _ 作者单位：200003，上海第二军医大学长征医院泌尿外科，中国人民解放军泌尿外科中心 上海凤阳路 415 号, 电话:73872 滤过，即血尿屏障，确保尿液高钾及高渗透压，而细胞外液呈正常钾及渗透压；膀胱膨胀 时上皮通透性增加，细胞外液 K 恒定的正常维持取决于膀胱壁层螺旋血管的逆流倍增机 制、膀胱血流量改变、尿路上皮细胞、C 纤维释放的 NO、P 物质等递质诸因素。正常情况 下，细胞外液 K 升高刺激 C 纤维，传入脊髓，产生尿急迫感，而当通透性增高、膀胱缺 血时，K 升高直接刺激逼尿肌，引起其膜静息电位变化，产生去极化，发生不稳定收缩 （4） 。 因此膀胱感觉神经接受的刺激是两方面的：物理性的电位或牵张刺激，化学性刺激， 前者主要由 A纤维感受，后者由 C 纤维及 A 纤维感受，C 纤维为主。此外，K 升高 对逼尿肌有直接作用。 在病理情况下，如间质性膀胱炎及失调性排尿(dysfunctional voiding)，均有糖胺聚糖缺 乏及粘膜下层 K 升高，即血尿屏障缺陷。在失调性排尿 , 除 K 刺激 A 纤维，经脑桥 L 区，令外括约肌收缩外，尚直接刺激膀胱颈使内括约肌收缩，造成功能性梗阻。在间质性 膀胱炎， K 内流增加，膀胱粘膜缺血使膀胱壁层螺旋血管的血流量减少，加重逆流倍增 机制受损，不能维持 K 平衡，K 升高刺激逼尿肌去极化，产生尿急迫感，发生不稳定收 缩。缺氧对尿路上皮损害大于逼尿肌，易于合并失调性排尿，甚至导致肾衰竭。缺血加重 通透性改变，使逆流倍增机制受影响，K 不能吸收，对 C 纤维刺激加重，增大尿急迫感。 对此种由血尿屏障障碍引起的尿急迫用抗胆碱能药物是无效的 （4） 。 尿急迫或急迫性尿失禁有感觉性、运动性的两种类型，后者能测出逼尿肌不稳定收缩， 而前者往往急迫症状很重，只见膀胱容量小，逼尿肌不稳定收缩测不出，以外周感觉神经 障碍来解释或许更为妥当。此症与膀胱感觉神经超敏是一致的。治疗上应针对传入神经用 药。 正常情况下，以生理盐水（0.15 mol/L）充盈膀胱可测出其壁血流速度增加，而以氯化 钾溶液（0.15 mol/L）充盈膀胱，其壁血流速度增加较之更为明显，从而维持细胞外液 K+ 稳定。而在不稳定膀胱（间质性膀胱炎）病人，膀胱灌注时，无论用生理盐水还是氯化钾 溶液其壁血流速度增加均不明显，且最大膀胱容量用氯化钾溶液者较用生理盐水者缩小 15以上。对以糖胺聚糖弥合疗法治疗后有效者复查结果：膀胱上皮通透性及壁血流量恢 复正常，逼尿肌不稳定收缩消失 （4） 。 现推荐用氯化钾溶液（0.150.20 mol/L, 50 ml/min）膀胱测压术诊断血尿屏障缺陷，如 最大膀胱容量较对照值（生理盐水膀胱测压术）降低 15以上，则诊断成立 （4） 。 三、膀胱过度活动症的病因 1、脑桥上病变：脑桥上中枢神经如大脑皮质、间脑、小脑等对排尿反射主要起抑制作 用，其病变导致抑制不足，易发生逼尿肌反射亢进，一般不伴有逼尿肌外括约肌协同失调， 其发生率为 75100，在帕金森病，其发生率为 25。而在一些无脑卒中、脑外伤、 脑肿瘤史的急迫性尿失禁老年男性，SPECT（单光子发散计算机断层扫描术）显示大脑皮 质尤额叶血流灌注不足，其排尿开关机制失灵，易发生逼尿肌反射亢进，但其逼尿肌收缩 力又有受损表现，膀胱排空不力，属于伴收缩力减退的逼尿肌反射亢进。如其前列腺增生 不明显，出口梗阻分级不高，TURP 对其效果可疑，应持慎重态度，按逼尿肌无力处理较 为妥当 （5） 。 2、脑桥骶髓间病变：此处病变多表现为逼尿肌反射亢进逼尿肌外括约肌协同失调。 脑桥反射中断后，神经系统功能重组，新的骶髓反射弧形成，由 C 纤维传入，骶髓副交感 神经元为中心。多发性硬化、脊髓损伤病人逼尿肌反射亢进约占 6070 （5） 。电刺激、 针灸传入神经可抑制脊髓损伤、多发性硬化之逼尿肌反射亢进，刺激部位为阴茎、胫后神 经等 （5） 。 3、周围神经病变：理论上糖尿病等引起的骶髓周围神经病变以逼尿肌无反射为主，但 近来有报告亦可出现逼尿肌反射亢进，可能与其病灶多发性有关。 4、肌肉因素：前列腺增生症之膀胱出口梗阻导致不稳定膀胱发生率达 5080。具 体途径：（1）梗阻后膀胱压力升高，物理性刺激；（2）逼尿肌形态学变化导致局部神经 生长因子增加，神经元肥大，强化骶髓排尿反射 （9） ；（3）梗阻后膀胱逼尿肌产生去神经 变化，对副交感神经递质乙酰胆碱超敏；（4）合并盆底肌痉挛及失调性排尿，以防止逼尿 肌不稳定引起的急迫性尿失禁发生，结果加重梗阻及逼尿肌不稳定；（5）代谢学说：梗阻 后逼尿肌细胞肥大，继而呈锥状缺氧，局部自由基及脂质过氧化物聚集后，细胞膜通透性 增加，神经末梢及逼尿肌兴奋性增加，易于激动 （5） 。 5、身心因素、行为障碍、心理性疾病：如排尿时借助腹肌用力、未排完就有意中止、 因尿频经常憋尿、不定时排尿等均为不良卫生习惯，久之易打乱正常条件反射，造成失调 性排尿。一旦形成，不易纠正。失调性排尿与不稳定膀胱可互为因果，女性压力性尿失禁 也可并发该症，因此治疗需要从膀胱和尿道两个角度通盘考虑。 6、传入神经信号过强：膀胱微环境改变，K 增高，刺激 C 及 A神经纤维，刺激逼 尿肌，产生感觉性尿急迫或运动性尿急迫。对此症治疗的误区是用抗胆碱能药物或行盆底 肌训练 (4)。 四、 膀胱过度活动症的治疗 1、一般处理：记录排尿日记，行膀胱训练，感觉性尿急迫症状明显者适当延迟排尿， 精神及心理咨询，纠正行为异常。 2、盆底肌训练、生物反馈治疗：针刺及电刺激效应取决于原功能状态及施用部位，原 亢进者可变抑制，原无力者可变有力，用于会阴者针对传入神经，用于骶根者一般针对传 出神经 （6） 。 3、抗胆碱能制剂：针对副交感传出神经，含胆碱酯酶抑制剂及 M-胆碱能受体阻滞剂， 如羟丁宁（尿多灵，oxybutynin)、托特罗定 (舍尼亭，tolterodine)、达芬那辛（darifenacin） 、 索芬那辛（solifenacin ） (1,7,10,13)。 4、平滑肌松弛剂：针对逼尿肌，如津源灵、膀胱灵、使痛乐。 5、辣椒辣素（capsaicin）或树脂毒素（RTX, resiniferatoxin，国产药商品名：膀胱冲洗 原液，超强辣素，海南新世通公司）膀胱灌注：针对传入神经，封闭其 C 纤维，钝化膀胱 感觉，以期减少逼尿肌运动。多用于神经源性膀胱的逼尿肌反射亢进 (1,8,14)，对一般膀胱过 动症也可使用。肉毒毒素（BTX-A，国产药商品名：衡力，兰州生物技术公司）膀胱黏膜 下注射 (15) ，每例 10-30 点，或灌注，消除平滑肌功能亢进。 6、膀胱粘膜弥合疗法：对血尿屏障障碍引起的膀胱过动症，主要是增加膀胱粘膜糖胺 聚糖量，可用二甲基亚砜、玻璃酸钠（Cystistat，英国普利发） 、肝素、糖胺聚糖等膀胱灌 注 (4)。 7、磷酸二酯酶（PDE）同工酶抑制剂： PDE 同工酶（共计 7 型）抑制剂可用于膀胱过 动症的有去水高长春碱（vinpocetine, I 型, 作用于逼尿肌) 、罂粟碱（papaverine，无选择性） ， 用其松弛平滑肌的研究已取得良好结果 (8)。 8、其他药物：针对中枢神经传导递质，可用丙脒嗪、duloxetine (组胺抑制剂)、 1 肾上 腺素能受体阻滞剂、多巴胺-1（D 1）受体激动剂、多巴胺-2（D 2）受体阻滞剂、氨基 羟丁酸能激动剂。针对外周神经及靶组织传导递质, 可用 3 肾上腺素能受体激动剂、钙通 道阻滞剂、钾通道开放剂、前列腺素受体阻滞剂或合成抑制剂，但大多缺乏随机有对照的 研究 11 ，但巴氯芬类（力奥来素，国产药：枢芬，宁波天衡制药厂）-氨基羟丁酸 （GABA，中枢神经系统抑制性氨基酸）能激动剂 17在治疗经过排尿期压力、流率、肌电 图同步测定后确诊的失调性排尿效果极佳，以安慰剂交叉对照、双盲、随机试验报告即将 发表。 9、电刺激或电调节治疗：对以上药物保守治疗无效者，可采用骶神经电刺激或电调节 治疗,即在骶 3 神经部位安置电极，在臀部安装刺激器，两者以电导线相连，通过体外装置 操纵刺激器,确定参数，间断或持续释放脉冲电流，阻滞传入神经冲动、调节（增强或抑制） 逼尿肌、外括约肌活动，起治疗作用 （12） 。此疗法在欧美现极为流行，大约已行 8000 例以 上手术，但长期效果待观察 16,18。 10、其他治疗：包括膀胱扩张术、膀胱去神经术、膀胱扩大术，现使用均减少，在所有 疗法失败时才采用。 参考文献 1Steers WP. 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